多剤併用時の医薬品添加剤による薬物動態学的相互作用の発生機構解明と回避法の提案

阐明多药联合使用过程中药用辅料发生药代动力学相互作用的机制并提出避免方法

• 批准号: 22K06775
• 负责人: 瀧沢 裕輔
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: Nihon Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06775/
• 关键词: 多剤併用; 医薬品添加剤; ミコフェノール酸モフェチル; 溶出率; 細胞膜透過; 後発医薬品; 相互作用; 消化管吸収

本研究では、無数に存在する多剤併用療法のうち免疫抑制療法に焦点を当て、多剤併用療法時におけるミコフェノール酸モフェチル(MMF)の吸収過程（溶出性、膜透過性）に影響を及ぼす医薬品添加剤の同定およびその応用法の開発を目的としている。MMFの後発品への変更による効果の減弱が報告されているが、移植後の免疫抑制療法で用いられるMMFは、単剤で使用されることは稀であり、タクロリムス（TAC）やプレドニゾロン(PDN)などと併用して用いられることが一般的である。後発品への変更によるMMFの体内動態の変化の原因として、MMFやこれら併用薬に含まれている医薬品添加剤が、MMFの溶出性および膜透過性に影響を及ぼしていると仮定し、MMF単独条件に加え、TACやPDNの併用条件におけるMMFの溶出挙動の変化に関して検討を行っている。これまでに、溶出試験第2液において、MMFの溶出挙動が併用薬存在条件により変化することを見出していたが、複数のLotを用いて再度検証を行ったところ、MMFの溶出挙動は、MMF単独とTACやPDN併用条件において有意な変化が認められなかった。したがって、MMFの溶出挙動は、併用薬が存在しても変化が生じない可能性が高いことが示された。一方で、溶出試験第2液での溶出試験後の試験液を用いて、MMFおよびその活性物質であるミコフェノール酸(MPA)の膜透過に対する併用薬の影響を検討したところ、MMF (MPA)の膜透過にも併用薬共存による有意な変化は認められなかった。しかしながら、可溶性添加物のみ含有条件と、可溶性および不溶性添加物含有条件とで、MMF (MPA)の透過量に有意な変化が認められていることから、不溶性医薬品添加物の存在が物理的にMMF (MPA)あるいは細胞膜に作用し、MMF (MPA)の体内動態に影響を及ぼしている可能性を見出した。

在这项研究中，我们重点研究了无数类型的多药治疗中影响吗替麦考酚酯（MMF）吸收过程（溶出、膜通透性）的免疫抑制治疗，目的是识别药用辅料并开发其应用方法。 。据报道，改用仿制MMF会降低其疗效，但移植后免疫抑制治疗中使用的MMF很少作为单药使用，如他克莫司（TAC）或泼尼松龙（PDN）等。通常组合使用。假设因转用仿制药而引起的MMF药代动力学变化是由于MMF中含有的药用辅料以及这些合用药物影响了MMF的溶出度和膜通透性，除了单一条件外，我们还在研究以下方面的变化： TAC 和 PDN 一起使用条件下 MMF 的洗脱行为。此前，我们发现MMF在第二溶出测试溶液中的溶出行为根据并用药物的存在条件而变化，但当我们使用多个批次重新验证时，我们发现MMF的溶出行为没有观察到显着变化TAC和PDN的单独使用和组合使用之间的区别。因此，表明即使存在并用药物，MMF 的洗脱行为也很可能不会改变。另一方面，当我们使用第二溶出试验溶液进行溶出试验后的试验溶液检查并用药物对MMF及其活性物质霉酚酸(MPA)膜透过的影响时，我们发现MMF(MPA)由于并用药物的共存，未观察到膜通透性发生显着变化。然而，在仅含有可溶性赋形剂的条件和含有可溶性和不溶性赋形剂的条件之间观察到MMF（MPA）渗透量的显着变化，这表明物理上不溶性药物赋形剂的存在我们发现MMF（MPA）或MMF（MPA） ) 可能作用于细胞膜并影响 MMF (MPA) 的药代动力学。