非メバロン酸経路を標的とする新規複素環含有抗菌剤の合成と評価

新型非甲羟戊酸途径含杂环抗菌剂的合成与评价

基本信息

批准号：
13F03344
负责人：
大神田淳子
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13F03344/
关键词：
非メバロン酸経路抗菌剤ライブラリジテルペン 14-3-3阻害剤細胞内中分子合成初発酵素非メバロン酸イソプレノイド生合成 dxs 阻害剤抗菌活性ヒドロキサム酸誘導体 H. Influenzae ケトクロマゾンライブラリスクリーニング

项目摘要

近年、MRSA やNDM-1 産生菌に代表される多剤耐性菌が、医療現場で蔓延し致死性の感染症を引き起こすことから、重大な社会問題となっている。これらの菌はラクタム系抗菌剤などの従来の抗生物質に対する耐性を遺伝的に獲得しているため、新しい作用機序で抗菌活性を示す薬剤の開発が早急に求められている。本研究では、細菌が持つ非メバロン酸イソプレノイド生合成経路(MEP 経路）を阻害する低分子化合物を化合物ライブラリから見出し、新規抗菌剤開発に向けた基盤構築を目的とした。一方、細胞内信号伝達系を構成するたんぱく質相互作用(PPIs)は、ポストゲノム時代の新しい創薬標的として広く注目されているが、一般に広く浅い作用面が低分子創薬を難しくしている。近年分子量が600～1万程度の中分子群がPPI阻害剤として期待されているが、一般に細胞透過性が低い等の課題がある。本研究では、ジテルペン系天然物を利用した細胞内中分子合成とPPI制御も検討した。本年度は細胞内中分子合成に注力した。アルデヒド含有天然物とオキシアミノ基含有ペプチド断片を設計し、14-3-3を鋳型とする縮合反応を検討したところ、反応は速やかに進行し24時間後に90%の収率で対応する縮合体を与えた。この反応は細胞内でも40％程度の収率で進行したうえ、極めて強い細胞成長阻害活性を示した。免疫沈降実験により14-3-3とcRafの結合に及ぼす化合物の効果を検証した結果、縮合体は顕著に結合を減弱させることが判った。以上の結果から、細胞内で発生させた天然物とペプチドの縮合体が、14-3-3相互作用を阻害して顕著な細胞増殖抑制活性を誘導したと結論し、米国化学会速報誌に発表した。本研究の成果は、細胞内たんぱく質間相互作用阻害剤の新しいプロドラッグの概念を提唱するものとして意義あるものと考えられる。

近年来，多药耐药细菌（例如MRSA和NDM-1产生的细菌）已成为严重的社会问题，因为它们已经在医疗环境中传播并引起致命的传染病。由于这些细菌具有对常规抗生素（如乳糖抗菌抗菌剂）的遗传性抗性，因此迫切需要开发具有新作用机理的抗菌活性的药物。在这项研究中，我们发现细菌从化合物库中含有的非甲甲酸异on-类异戊二烯（MEP途径）的生物合成途径（MEP途径）抑制了小分子化合物，并旨在为开发新的抗菌剂的发展建立基础。另一方面，构成细胞内信号系统的蛋白质相互作用（PPI）已被广泛引起人们的注意，因为新药发现靶标在后基因组时代的新药物发现靶标，但它们的广泛而浅的作用方面使小分子药物发现变得困难。近年来，预计分子量约为6,000至10,000的培养基分子将是PPI抑制剂，但通常存在诸如低细胞渗透性之类的问题。在这项研究中，我们还研究了使用天然二萜产品的细胞内分子和PPI调节的合成。今年，我们专注于细胞内分子的合成。当设计含醛的天然产物和含氧氨基群的肽片段并研究模板作为模板时使用14-3-3的凝结反应时，反应迅速进行，24小时后，相应的冷凝产物的产量为90％。该反应的细胞内进展约为40％，并显示出极强的细胞生长抑制活性。通过免疫沉淀实验验证了化合物对14-3-3和CRAF之间结合的影响，发现凝结产物显着减轻了结合。从以上结果得出结论，在细胞中产生的天然产物和肽的凝结抑制了14-3-3的相互作用，并诱导了突出的细胞增殖抑制活性，并发表在美国化学学会的破坏通讯中。这项研究的结果被认为是有意义的，因为提出了新的细胞内蛋白质相互作用抑制剂的概念。

项目成果

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专利数量（0）

Rational Design of Peptide-based Agents that Control Intracellular Protein-protein Interaction

控制细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的肽类药物的合理设计

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Mohammad Ajoudanian;Kohei Yasuda;Ryo Sudo;Junko Ohkanda
通讯作者：
Junko Ohkanda

Module-assembly for intracellular generation of mid-sized agents

用于细胞内生成中型试剂的模块组装

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
K. Tahara;T. Moriuchi;M. Tsukui;A. Hirota;T. Maeno;M. Toriyama;N. Inagaki;and J. Kikuchi,;J. Ohkanda
通讯作者：
J. Ohkanda

細胞内たんぱく質間相互作用を制御する中分子の創製

创建控制细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的中间分子

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Y. Nakamura;S. Maeda;H. Nishiyama;S. Ohira;P.K. Dasgupta;K. Toda;大神田淳子
通讯作者：
大神田淳子

K-Ras specific inactivation by inhibitors of protein-protein interactions

蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂导致 K-Ras 特异性失活

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
J. Ohkanda;M. Tsubamoto;N. Kato;J. Sun;P. Parvatkar;M. Uesugi
通讯作者：
M. Uesugi

抗がん活性フシコクシン誘導体の作用機序解明に向けた標的探索

阐明抗癌活性梭菌素衍生物作用机制的靶标寻找

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
渡邉はるひ;楠本純士;Prakash Parvatkar;王辰宇;加藤修雄;佐藤慎一;上杉志成;大神田淳子
通讯作者：
大神田淳子

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DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
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作者：
増田遼馬;伊賀上祥汰;大神田淳子;大神田淳子;田中健太・大神田淳子;増田遼馬・伊賀上祥汰・樋口雄介・大神田淳子;長岡陽生・平井剛・大神田淳子;大神田淳子;大神田淳子;大神田淳子;J. Ohkanda;増田遼馬・河崎悠也・井川和宣・友岡克彦・藤井博・加藤修雄・大神田淳子;細谷侑佑・今西未来・大神田淳子;大神田淳子・細谷侑佑;細谷侑佑・今西未来・大神田淳子;増田遼馬・河崎悠也・井川和宣・友岡克彦・藤井博・加藤修雄・大神田淳子;Junko Ohkanda;Junko Ohkanda;Junko Ohkanda;大神田淳子;Junko Ohkanda;大神田淳子
通讯作者：
大神田淳子