Chemical regulation of intrinsically disordered proteins in animal and plant cells

动物和植物细胞中本质无序蛋白质的化学调节

基本信息

批准号：
21H02077
负责人：
大神田淳子
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ストレス応答などの細胞の恒常性を維持する仕組みを理解するうえで、天然変性たんぱく質および領域(IDP, IDR)の自在な制御を可能とする分子基盤の確立が欠かせない。本研究では、IDPとIDRのたんぱく質間相互作用を標的とした阻害剤および安定化剤を有機合成化学的に創出し、動植物細胞を用いて化合物の機能を評価することを目的とする。2021年度は、概日時計に関連するIDPを対象とした共有結合阻害剤の探索と14-3-3たんぱく質isoform選択的な蛍光標識薬の合理設計と合成を検討した。前者については、親電子反応性置換基を有する合成分子ライブラリを合成し、我々が開発したDNAとの複合体形成を蛍光偏光変化で検出するin vitro結合試験系を用いてスクリーニングした。その結果、概日時計転写因子のシステインに不可逆的に反応してヘテロ2量化を阻害する化合物を見出すことに成功した。後者については、ジテルペン配糖体天然物フシコクシンが14-3-3とリン酸化リガンドと安定な3者会合体を形成する性質に着目し、グルコース部位の選択的化学修飾によりアクリルアミド基と蛍光基を導入した化合物を設計し合成した。活性評価の結果、化合物が複合体形成依存的に、14-3-3sigma isoformに特徴的なCys38選択的に共有結合形成反応することを明らかにし、14-3-3sigma選択的な蛍光標識化を達成することに成功した。以上、本研究で得た化合物は、細胞内で機能する概日周期変調剤の開発のリード化合物として、また14-3-3sigma生物機能の解明に資するツールとして応用が期待される。

为了了解如何保持细胞稳态，例如压力反应，必须建立一个分子基础，以自由控制自然变性的蛋白质和区域（IDP，IDR）。这项研究旨在产生靶向IDP和IDR之间蛋白质蛋白质相互作用的抑制剂和稳定剂，从化学上创建有机合成和化学上，并使用动物和植物细胞评估化合物的功能。在2021财年中，我们研究了与昼夜节律时钟相关的IDP的共价抑制剂的搜索以及荧光标记为有选择性使用14-3-3蛋白质同工型的荧光标记药物的合成。对于前者来说，合成了具有亲电性反应性取代基的合成分子文库，并使用体外结合测试系统筛选并筛选，在该系统中，我们通过荧光偏振变化检测到与DNA开发的复合形成。结果，我们成功地发现了一种化合物，该化合物与昼夜节律转录因子半胱氨酸反应并抑制异二聚体。对于后者，我们专注于天然二萜乙二醇熔融蛋白的特性，形成了与14-3-3和磷酸化的配体形成稳定的三方关联，并通过精选的化学化学修饰位点来引入丙烯酰胺和荧光组的化合物。通过活动评估的结果，可以揭示该化合物以复杂的形成方式选择性地共价形成14-3-3-3sigma同工型的Cys38，并且能够实现14-3-3-3sigma的选择性荧光标记。预计在这项研究中获得的化合物将被用作在细胞内发挥作用的昼夜节律调节剂的铅化合物，以及有助于阐明生物学功能14-3-3sigma的工具。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Development of fusicoccin-based selective fluorescent labeling for 14-3-3sigma-Cys38

基于梭菌素的 14-3-3sigma-Cys38 选择性荧光标记的开发

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kenta Tanaka;Junko Ohkanda
通讯作者：
Junko Ohkanda

Fusicoccin: A Chemical Modulator for 14-3-3 Proteins

梭菌素：14-3-3 蛋白质的化学调节剂

DOI：
10.1246/cl.200670
发表时间：
2021
期刊：
Chemistry Letters
影响因子：
1.6
作者：
Sethi siddhant;中村重孝;藤本健造;Ohkanda Junko
通讯作者：
Ohkanda Junko

定量的プロテオミクス解析による抗がん活性フシコクシン誘導体の作用機序の解明

通过定量蛋白质组学分析阐明抗癌活性梭菌素衍生物的作用机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
伊賀上祥汰;増田遼馬;喜井勲;大神田淳子
通讯作者：
大神田淳子

THE OHKANDA RESEARCH LAB

Ohkanda 研究实验室

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Design, synthesis, and functional evaluation of triazine-based bivalent agents that simultaneously target the active site and hot spot of phosphatase Cdc25B

同时靶向磷酸酶 Cdc25B 活性位点和热点的三嗪二价药物的设计、合成和功能评估

DOI：
10.1016/j.bmcl.2021.128265
发表时间：
2021
期刊：
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
影响因子：
0
作者：
Nagaoka Yosei;Parvatkar Prakash;Hirai Go;Ohkanda Junko
通讯作者：
Ohkanda Junko

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期刊：
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0
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通讯作者：
大神田淳子

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发表时间：
2018
期刊：
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0
作者：
増田遼馬;伊賀上祥汰;大神田淳子;大神田淳子;田中健太・大神田淳子;増田遼馬・伊賀上祥汰・樋口雄介・大神田淳子;長岡陽生・平井剛・大神田淳子;大神田淳子;大神田淳子;大神田淳子;J. Ohkanda;増田遼馬・河崎悠也・井川和宣・友岡克彦・藤井博・加藤修雄・大神田淳子;細谷侑佑・今西未来・大神田淳子;大神田淳子・細谷侑佑;細谷侑佑・今西未来・大神田淳子;増田遼馬・河崎悠也・井川和宣・友岡克彦・藤井博・加藤修雄・大神田淳子;Junko Ohkanda;Junko Ohkanda;Junko Ohkanda;大神田淳子;Junko Ohkanda;大神田淳子
通讯作者：
大神田淳子