長期抑制制御分子と小脳シナプス形成機構に関する分子神経解剖学的研究

长期抑制控制分子与小脑突触形成机制的分子神经解剖学研究

基本信息

批准号：
08680805
负责人：
渡辺雅彦
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

小脳長期抑制は、登上線維/プルキンエ細胞間シナプスおよび平行線維/プルキンエ細胞巻シナプスにおける神経伝達活動に依存して生ずるシナプス可塑性現象で、運動学習の基盤と考えられている。本研究では、小脳長期抑制に関与している1)イオンチャネル型グルタミン酸受容体δ2サブユニット、2)代謝型グルタミン酸受容体mGluR1、3)蛋白リン酸化酵素PKCγの3種の機能分子に注目して、プルキンエ細胞におけるこれらの分子の発現局在と分子欠損に伴うシナプス形成異常を分子神経解剖学的観点から解析を行った。その結果、δ2サブユニットは胎生期から成熟期に至るまで小脳プルキンエに特異的に発現する分子であることが判明した。その遺伝子ノックアウトは、平行線維シナプスの著明な減少をもたらし、登上線維の成熟が阻害され、小脳長期抑制現象が消失し、運動学習に障害が生じた。これに対して、プルキンエ細胞に高濃度に発現することが知られているmGluR1およびRKCγの分子欠損は、平行線維シナプスの形成には影響を及ぼさなかったが、登上線維シナプスの成熟が著しく阻害され、長期抑制現象が消失し、運動学習に障害が生じた。これらの事実は、イオンチャネル型のグルタミン酸と代謝型グルタミン酸カスケードがシナプスの成熟と可塑性に対して重要な役割を果たしているが、シナプス形成に対する寄与という点ではそれぞれの分子機構が異なる役割を担っていることを示唆している。

小脑长期抑制是一种突触可塑性现象，依赖于攀爬纤维/浦肯野细胞突触和平行纤维/浦肯野细胞卷绕突触的神经传递活动而发生，被认为是运动学习的基础。在这项研究中，我们重点研究了与长期小脑抑郁相关的三种功能分子：1）离子型谷氨酸受体δ2亚基，2）代谢型谷氨酸受体mGluR1，和3）蛋白激酶PKCγ我们分析了这些分子在浦肯野病毒中的表达定位。从分子神经解剖学的角度来看，细胞和突触形成异常与分子缺陷相关。结果发现δ2亚基是从胚胎期到成年期小脑浦肯野特异表达的分子。敲除该基因会导致平行纤维突触显着减少，抑制攀爬纤维成熟，消除小脑长期抑制现象，并损害运动学习。相比之下，已知在浦肯野细胞中高浓度表达的mGluR1和RKCγ的分子缺失并不影响平行纤维突触的形成，但显着抑制了攀爬纤维突触的成熟，长期抑制现象消失。和运动学习受损。这些事实表明，离子型谷氨酸和代谢型谷氨酸级联在突触成熟和可塑性中发挥着重要作用，但每种分子机制在促进突触形成方面发挥着不同的作用。