骨細胞ネットワークの石灰化制御・ミネラル溶出による皮質骨多孔化の誘導メカニズム

矿化控制和骨细胞网络矿物质洗脱诱导皮质骨孔隙度的机制

• 批准号: 22K09911
• 负责人: 長谷川 智香
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09911/
• 关键词: 皮質骨多孔化; 骨細胞; 二次性副甲状腺機能亢進症; 骨細胞性骨溶解; Phex/SIBLING family

本研究では、骨細胞ネットワークによるPhex/SIBLING axisを介した石灰化成熟の促進・抑制や、骨細胞による骨細胞性骨溶解誘導の可能性を検索するとともに、腎機能障害で発症する二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）における皮質骨多孔化の原因として、骨細胞ネットワークの石灰化成熟の抑制と骨ミネラル溶出による骨小腔の拡大と血管侵入が引き金になる可能性を検索した。本解析に際し、ラットに5/6腎臓摘出と高リン食負荷を行い、SHPTを伴う腎不全モデル（CKD-SHPTラット）を作成し、大腿骨皮質骨を中心に検索を進めた。その結果、CKD-SHPTラットでは、血清PTH、Pi、FGF23濃度の上昇およびCa濃度の低下を示すSHPTが惹起されており、皮質骨多孔化と骨強度の低下が生じていた。controlラットの皮質骨では、骨細胞性骨溶解（骨細胞周囲骨基質ミネラルの溶解）はほとんど認められず、むしろ、一部の骨小腔で石灰化沈着が観察された。このような骨細胞はSIBLING family（MEPE, DMP1）を発現しており、石灰化抑制を行うpASARMペプチド（SIBLING familyの分解産物）は認められなかった。ところが、CKD-SHPTラットでは、多数の骨細胞がAcid phosphataseやプロトンポンプ陽性を示し、骨細胞性骨溶解が生じていた。また、骨細胞・骨小腔におけるSIBLING familyの過剰沈着やPhex/cathepsin Bの発現上昇、pASARMペプチドの蓄積が認められたことから、周囲骨基質の石灰化抑制が推測された。さらに、同部位では、破骨細胞を伴う血管侵入が認められたことから、SHPTにおける骨細胞異常と骨小腔拡大は皮質骨多孔化に至る起点となり、拡大した骨小腔へ破骨細胞と血管が侵入することで皮質骨多孔化が亢進すると推測された。

在本研究中，我们将探讨骨细胞网络通过Phex/SIBLING轴促进和抑制钙化成熟的可能性，以及骨细胞诱导溶骨性骨质溶解的可能性。我们研究了甲状旁腺功能亢进（SHPT）中皮质骨孔隙度的可能性。 ）是由于骨矿物质洗脱导致骨细胞网络的矿化成熟受到抑制以及骨陷窝扩大和血管侵入而引起的。在本分析中，我们通过对大鼠进行5/6肾切除和高磷饮食来创建SHPT肾衰竭模型（CKD-SHPT大鼠），并继续以股骨皮质骨为中心进行搜索。结果，在CKD-SHPT大鼠中，诱导SHPT，血清PTH、Pi和FGF23浓度升高，Ca浓度降低，导致皮质骨疏松和骨强度降低。在对照大鼠的皮质骨中，几乎没有观察到骨细胞骨质溶解（骨细胞周围的骨基质矿物质溶解），但在一些骨腔隙中观察到钙化沉积物。这些骨细胞表达SIBLING家族（MEPE、DMP1），并且没有观察到抑制矿化的pASARM肽（SIBLING家族的降解产物）。然而，在CKD-SHPT大鼠中，许多骨细胞呈酸性磷酸酶和质子泵阳性，并发生骨细胞性骨溶解。此外，SIBLING家族成员的过度沉积、Phex/组织蛋白酶B的表达增加以及骨细胞和骨陷窝中pASARM肽的积累表明周围骨基质的矿化受到抑制。此外，在同一部位观察到伴随破骨细胞的血管侵入，表明SHPT中的骨细胞异常和扩大的骨腔隙是皮质骨孔隙的起点，破骨细胞进入扩大的骨腔隙推测是皮质骨孔隙。会因血管的侵袭而增强。

项目成果

エボカルセトは骨細胞異常で誘導される皮質骨多孔化を抑制する: 二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎臓病モデルラットを用いた動物実験．

Evocalcet 抑制骨细胞异常引起的皮质骨孔隙度：使用患有继发性甲状旁腺功能亢进症的慢性肾病模型大鼠进行的动物实验。

• 发表时间: 2022
• 作者: 長谷川智香;徳永 紳;山本知真也;本郷裕美;酒井まり子;川田剛央;網塚憲生
• 通讯作者: 網塚憲生

エボカルセトは骨細胞異常で誘導される皮質骨多孔化を抑制する: 二次性副甲状腺機能亢進症の皮質骨多孔化はPTH-Piループで誘導される骨細胞性骨溶解と骨小腔石灰化抑制により発症する － エボカルセトによる皮質骨多孔化抑制の検討．

Evocalcet 抑制骨细胞异常引起的皮质骨孔隙度：继发性甲状旁腺功能亢进症中的皮质骨孔隙度是由 PTH-Pi 环引起的骨细胞骨质溶解和骨腔矿化引起的 - Evocalcet 对皮质骨孔隙度抑制的研究。

• 发表时间: 2022
• 作者: 長谷川智香;徳永 紳;山本知真也;本郷裕美;酒井まり子;網塚憲生
• 通讯作者: 網塚憲生

Histological functions of parathyroid hormone on bone formation and bone blood vessels

• DOI: 10.1016/j.job.2022.08.002
• 发表时间: 2022-09-19
• 期刊: JOURNAL OF ORAL BIOSCIENCES
• 影响因子: 2.4
• 作者: Maruoka，Haruhi;Yamamoto，Tomomaya;Hasegawa，Tomoka
• 通讯作者: Hasegawa，Tomoka

Histological assessment of endochondral ossification and bone mineralization.

软骨内骨化和骨矿化的组织学评估。

• DOI: 10.3390/endocrines4010006
• 发表时间: 2023
• 期刊: Endocrines
• 作者: Hasegawa Tomoka;Hongo Hiromi;Yamamoto Tomomaya;Muneyama Takafumi;Miyamoto Yukina;Amizuka Norio
• 通讯作者: Amizuka Norio

二次性副甲状腺機能亢進症治療薬が骨の構造と強度を改善～慢性腎不全動物モデルを用いた検証で明らかに～．

一种治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的药物可以改善骨骼结构和强度——通过慢性肾功能衰竭动物模型的验证表明。