骨細胞ネットワークの石灰化制御・ミネラル溶出による皮質骨多孔化の誘導メカニズム

矿化控制和骨细胞网络矿物质洗脱诱导皮质骨孔隙度的机制

• 批准号: 22K09911
• 负责人: 長谷川 智香
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09911/
• 关键词: 皮質骨多孔化; 骨細胞; 二次性副甲状腺機能亢進症; 骨細胞性骨溶解; Phex/SIBLING family

本研究では、骨細胞ネットワークによるPhex/SIBLING axisを介した石灰化成熟の促進・抑制や、骨細胞による骨細胞性骨溶解誘導の可能性を検索するとともに、腎機能障害で発症する二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）における皮質骨多孔化の原因として、骨細胞ネットワークの石灰化成熟の抑制と骨ミネラル溶出による骨小腔の拡大と血管侵入が引き金になる可能性を検索した。本解析に際し、ラットに5/6腎臓摘出と高リン食負荷を行い、SHPTを伴う腎不全モデル（CKD-SHPTラット）を作成し、大腿骨皮質骨を中心に検索を進めた。その結果、CKD-SHPTラットでは、血清PTH、Pi、FGF23濃度の上昇およびCa濃度の低下を示すSHPTが惹起されており、皮質骨多孔化と骨強度の低下が生じていた。controlラットの皮質骨では、骨細胞性骨溶解（骨細胞周囲骨基質ミネラルの溶解）はほとんど認められず、むしろ、一部の骨小腔で石灰化沈着が観察された。このような骨細胞はSIBLING family（MEPE, DMP1）を発現しており、石灰化抑制を行うpASARMペプチド（SIBLING familyの分解産物）は認められなかった。ところが、CKD-SHPTラットでは、多数の骨細胞がAcid phosphataseやプロトンポンプ陽性を示し、骨細胞性骨溶解が生じていた。また、骨細胞・骨小腔におけるSIBLING familyの過剰沈着やPhex/cathepsin Bの発現上昇、pASARMペプチドの蓄積が認められたことから、周囲骨基質の石灰化抑制が推測された。さらに、同部位では、破骨細胞を伴う血管侵入が認められたことから、SHPTにおける骨細胞異常と骨小腔拡大は皮質骨多孔化に至る起点となり、拡大した骨小腔へ破骨細胞と血管が侵入することで皮質骨多孔化が亢進すると推測された。

在这项研究中，我们搜索了通过骨细胞网络通过pHEx/兄弟姐妹轴促进和抑制钙化成熟的可能性骨细胞网络并扩大因骨矿物洗脱引起的血管的骨细胞腔和侵袭。在此分析过程中，对大鼠进行了5/6肾小镜和高磷载荷，并创建了伴有SHPT（CKD-SHPT大鼠）的肾衰竭模型，并且搜索主要在股骨皮质骨中进行。结果，SHPT显示出血清PTH，PI和FGF23浓度的增加，Ca浓度降低，导致皮质骨孔隙度和骨强度降低。在大鼠皮质骨中对照，骨细胞骨溶解（骨膜骨基质矿物质的裂解）很少见，而在某些骨腔中观察到钙化沉积物。这种骨细胞表达同胞家族（MEPE，DMP1），没有观察到没有观察到pasarm肽（同胞家族的降解产物）抑制钙化。然而，在CKD-SHPT大鼠中，许多骨细胞显示阳性酸性磷酸酶和质子泵，导致骨细胞骨溶解。此外，观察到兄弟姐妹家族在骨细胞和小骨细胞中的过度沉积，pHEx/组织蛋白酶B的表达增加以及帕萨姆肽的积累，这表明抑制了周围骨基质的钙化。此外，在同一地点，观察了血管侵袭伴随着骨质细胞的侵袭，据推测，骨质细胞异常和骨质细胞在SHPT中的膨胀是皮质骨孔隙率的起点，并且在骨化骨质和血液的腔体范围内增强了皮质骨孔隙率，并增强了皮质骨孔隙。

项目成果

エボカルセトは骨細胞異常で誘導される皮質骨多孔化を抑制する: 二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎臓病モデルラットを用いた動物実験．

Evocalcet 抑制骨细胞异常引起的皮质骨孔隙度：使用患有继发性甲状旁腺功能亢进症的慢性肾病模型大鼠进行的动物实验。

• 发表时间: 2022
• 作者: 長谷川智香;徳永 紳;山本知真也;本郷裕美;酒井まり子;川田剛央;網塚憲生
• 通讯作者: 網塚憲生

エボカルセトは骨細胞異常で誘導される皮質骨多孔化を抑制する: 二次性副甲状腺機能亢進症の皮質骨多孔化はPTH-Piループで誘導される骨細胞性骨溶解と骨小腔石灰化抑制により発症する － エボカルセトによる皮質骨多孔化抑制の検討．

Evocalcet 抑制骨细胞异常引起的皮质骨孔隙度：继发性甲状旁腺功能亢进症中的皮质骨孔隙度是由 PTH-Pi 环引起的骨细胞骨质溶解和骨腔矿化引起的 - Evocalcet 对皮质骨孔隙度抑制的研究。

• 发表时间: 2022
• 作者: 長谷川智香;徳永 紳;山本知真也;本郷裕美;酒井まり子;網塚憲生
• 通讯作者: 網塚憲生

Histological functions of parathyroid hormone on bone formation and bone blood vessels

• DOI: 10.1016/j.job.2022.08.002
• 发表时间: 2022-09-19
• 期刊: JOURNAL OF ORAL BIOSCIENCES
• 影响因子: 2.4
• 作者: Maruoka，Haruhi;Yamamoto，Tomomaya;Hasegawa，Tomoka
• 通讯作者: Hasegawa，Tomoka

Histological assessment of endochondral ossification and bone mineralization.

软骨内骨化和骨矿化的组织学评估。

• DOI: 10.3390/endocrines4010006
• 发表时间: 2023
• 期刊: Endocrines
• 作者: Hasegawa Tomoka;Hongo Hiromi;Yamamoto Tomomaya;Muneyama Takafumi;Miyamoto Yukina;Amizuka Norio
• 通讯作者: Amizuka Norio

二次性副甲状腺機能亢進症治療薬が骨の構造と強度を改善～慢性腎不全動物モデルを用いた検証で明らかに～．

一种治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的药物可以改善骨骼结构和强度——通过慢性肾功能衰竭动物模型的验证表明。