Nrf2による腸管からの脂肪吸収抑制機構の解明と肥満治療への応用に向けた基礎研究

旨在阐明Nrf2抑制肠道脂肪吸收的机制并将其应用于肥胖治疗的基础研究

• 批准号: 22K08621
• 负责人: 長田 直人
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08621/
• 关键词: 脂肪吸収; 酸化ストレス; 転写因子; 酸化ストレス応答; 肥満

これまでに、申請者は、酸化ストレス応答転写因子Nrf2 (NF-E2-related factor 2）の薬理学的活性化がマウスにおいて肥満を抑制することを報告した（Nagata et al., Diabetes 2017）。さらに、そのメカニズムを探求する中で、Nrf2の薬理学的活性化が腸管からの脂肪吸収を制御する可能性を見出した（未発表データ）。本研究の目的は、脂肪の吸収を担う腸管上皮細胞に着目して、Nrf2と脂肪吸収の抑制をつなぐ分子メカニズムを解明し、Nrf2の活性化による脂肪吸収の抑制が肥満の抑制にも寄与するかを明らかにすることである。研究項目は、①腸管上皮細胞特異的にNrf2を欠損させたコンディショナルNrf2ノックアウトマウスを作成し、脂肪吸収と肥満への影響を対照の野生型マウスと比較する、②Nrf2活性化薬（バルドキソロンメチルやスルフォラファン）による脂肪吸収の抑制と抗肥満には腸管上皮細胞のNrf2を必要とするのかを検討する、③マイクロアレイを用いて腸管上皮細胞においてNrf2が発現を制御する脂肪吸収関連遺伝子を探索する、の３つである。①については、これまでに腸管上皮細胞特異的Nrf2欠損マウスを作成し、脂肪吸収試験による評価を行っている最中である。今後、この遺伝子改変マウスを長期間にわたって高脂肪食下で飼育を行い、高脂肪食による肥満形成への影響を検討していく。②、③については以下に示す理由により未検討である。今後、ノックアウトマウスのコロニーを速やか拡大させて計画を実行していく。

此前，申请人报道了氧化应激反应转录因子 Nrf2（NF-E2 相关因子 2）的药理激活可抑制小鼠肥胖（Nagata 等人，Diabetes 2017）。此外，在探索其机制的过程中，我们发现Nrf2的药理学激活可能控制肠道的脂肪吸收（未发表的数据）。本研究的目的是关注负责脂肪吸收的肠上皮细胞，阐明Nrf2与抑制脂肪吸收之间的分子机制，并证明通过激活Nrf2来抑制脂肪吸收也有助于抑制脂肪吸收。目的是澄清是否肥胖。研究项目包括（1）创建条件性Nrf2基因敲除小鼠，其中Nrf2在肠上皮细胞中被特异性删除，并与对照野生型小鼠比较对脂肪吸收和肥胖的影响；（2）Nrf2激活剂（甲基和硫）； ③检查肠上皮细胞中的Nrf2是否是萝卜素抑制脂肪吸收和抗肥胖所必需的。 ③利用微阵列寻找肠上皮细胞中受Nrf2表达调节的脂肪吸收相关基因。关于①，我们创建了肠上皮细胞特异性Nrf2缺陷小鼠，目前正在使用脂肪吸收试验对其进行评估。未来，我们将长期以高脂饮食饲养这些转基因小鼠，以检验高脂饮食对肥胖形成的影响。由于以下原因，没有考虑②和③。今后我们将及时扩大敲除小鼠群体并实施我们的计划。