酸化ストレス応答転写因子NRF2に着目した新規Exercise pillの開発

开发专注于氧化应激反应转录因子 NRF2 的新型运动药

• 批准号: 22K16703
• 负责人: 大野木 孝嘉
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16703/
• 关键词: NRF2; サルコペニア; 持久力; 運動機能向上; Nrf2; skeletal muscle; sarcopenia; anti-ageing; exercise

私はこれまでの研究で、抗酸化ストレス応答において中心的な役割を果たすNRF2を骨格筋特異的に活性化した遺伝子改変マウスにおいて運動機能が向上することを発見した（Onoki T. et al. Redox Biol. 2021）。その中でNRF2の骨格筋における活性化が持久力の向上に働くこと、骨格筋における代謝や筋線維タイプが速筋から遅筋に変化することを明かとした。しかし、その成果は若年マウスを用いたものであり、高齢化社会が進行する本邦において現在広く問題となっているフレイル・サルコペニアといった加齢に伴う運動器や運動機能の障害の抑制に対して有効であるかは不明であった。そこでサルコペニアによる運動機能障害が始まると考えられる中年から老年マウスにおいてNRF2誘導剤を用いて、運動機能向上効果が得られるのかを明かとすること、そのメカニズムの解明を目標とした。まずNRF2誘導剤を用いた時と同様に、生まれた時から全身でNRF2が活性化している遺伝子改変マウスを用いて12ヶ月齢の中年マウスにおいて運動機能、特に持久力が向上していることを確認した。そこでNRF2活性化剤の投与による運動機能向上が、中年からの投与でも得られるかの確認から行うこととした。NRF2活性化剤であるCDDO-Imの投与を約2週間行い運動機能計測を行ったが、運動機能に変化はなかった。今後は投与方法、投与量、投与期間などさまざまな条件を確認し、若年マウスにおいてみられた運動機能向上がどういった条件下で生じ得るのか検証する方針である。

在我之前的研究中，我发现转基因小鼠的运动功能得到了改善，其中在抗氧化应激反应中发挥核心作用的 NRF2 在骨骼肌中被特异性激活（Onoki T. et al. Redox Biol. 2021）。他们发现，骨骼肌中NRF2的激活可以提高耐力，并且骨骼肌的新陈代谢和肌纤维类型从快肌变为慢肌。然而，该结果是在年轻小鼠身上获得的，并且可以有效抑制与年龄相关的运动器官和运动功能疾病，例如虚弱和肌肉减少症，这些疾病是目前在老龄化社会不断发展的日本普遍存在的问题。因此，我们的目的是阐明NRF2诱导剂是否可以改善中老年小鼠的运动功能，并阐明其机制，而中老年小鼠被认为是肌肉减少症引起的运动功能障碍的开始部位。首先，与我们使用NRF2诱导剂时类似，我们使用了NRF2从出生起就在全身被激活的转基因小鼠，并发现12个月大的中年小鼠的运动功能，特别是耐力得到了改善。 。因此，我们决定确认从中年开始服用NRF2激活剂是否也能改善运动功能。给予NRF2激活剂CDDO-Im约2周并测量运动功能，但运动功能没有变化。未来，该公司计划确认给药方法、剂量和给药持续时间等各种条件，并验证在什么条件下可以出现在幼鼠身上观察到的运动功能的改善。