NRF2依存性がんに脆弱性をもたらす転写因子ネットワークの変化

转录因子网络的改变导致 NRF2 依赖性癌症的易感性

基本信息

批准号：
22K07204
负责人：
北村大志
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tohoku Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

転写因子NRF2はがん細胞でしばしば、NRF2の負の制御因子であるKEAP1遺伝子の体細胞変異などによりKEAP1-NRF2制御系が破綻してNRF2が異常に活性化している。こうしたがん細胞は、その細胞増殖・腫瘍形成・治療抵抗性などをNRF2に大きく依存した状態になっているこのような「NRF2依存性がん」は予後が極めて不良である。ヒト肺がんにおいて、NRF2依存性がんはKEAP1とKRASの体細胞変異の共起によって成り立っており、RASシグナルもNRF2を活性化するシグナルである報告があったが、申請者はこれまで得られた実験よりRASシグナルの下流因子がNRF2依存性がんに合成致死をもたらす仮説を立てた。本研究ではRASの下流因子でNRF2の転写活性化能制御する因子を同定し、そのメカニズムを検証することを目的としている。NRF2依存性モデルがん細胞におけるRASの過剰シグナルは、細胞の増殖ではなく腫瘍を形成する時にNRF2転写活性化能を顕著に低下させることから、平面培養と比較して腫瘍形成時に変化が見られるOncogenic signalについて、KRASが関与しているシグナル経路に着目して解析を行った。その結果、RASの過剰発現は、平面培養ではコントロール細胞と比較してNRF2依存性モデル癌細胞に変化をもたらさなかったが、腫瘍形成時において大きく変化しているシグナル因子を見出した。このことから、同定した発がん性シグナル経路は腫瘍形成の時にNRF2の転写活性化能を低下させることを示している。現在、このシグナルの下流にあるいくつかの下流因子について、リン酸化などの修飾状態に着目して、どのような因子がNRF2転写活性化能の阻害効果を持っているかについて詳細な解析を行っている。またヒトの肺がん細胞を用いて、平面培養ではなく腫瘍形成時に同様の変化が観察されるかを解析している。

由于NRF2负调节因子KEAP1基因的体细胞突变，转录因子NRF2在癌细胞中经常异常激活，从而破坏了KEAP1-NRF2调节系统。这些癌细胞的细胞增殖、肿瘤形成、治疗耐药等高度依赖NRF2。这种“NRF2依赖性癌症”的预后极差。在人类肺癌中，NRF2依赖性癌症是由KEAP1和KRAS体细胞突变同时发生引起的，并且有报道RAS信号也是激活NRF2的信号。根据实验，我们假设RAS的下游因素。信号导致 NRF2 依赖性癌症的综合致死性。本研究的目的是鉴定控制NRF2转录激活能力的RAS下游因子，并验证其机制。 NRF2 依赖性模型癌细胞中过多的 RAS 信号显着降低了肿瘤形成过程中的 NRF2 转录激活能力，而不是细胞增殖过程中的 NRF2 转录激活能力，这表明与平面培养相比，我们通过关注 KRAS 参与的信号通路来分析致癌信号。结果，我们发现，与平面培养中的对照细胞相比，RAS的过表达并没有引起NRF2依赖性模型癌细胞的变化，而是导致肿瘤形成过程中显着变化的信号因子。这表明所鉴定的致癌信号通路降低了肿瘤发生过程中NRF2的转录激活能力。目前，我们正在对该信号下游的几个下游因子进行详细分析，重点关注它们的磷酸化等修饰状态，以确定哪些因子对NRF2转录激活能力有抑制作用。我们还使用人类肺癌细胞来分析在肿瘤形成过程中而不是在平面培养中是否观察到类似的变化。

项目成果

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改変コンディショナルリプログラミング法によるEBウイルス陽性胃がん細胞株化の試み

尝试使用改良的条件重编程方法创建 EB 病毒阳性胃癌细胞系

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
神田輝;北村大志;生田和史;清野　透
通讯作者：
清野　透

胎盤で高発現するmicroRNA群によるサイトメガロウイルス産生の誘導

胎盘中高表达的 microRNA 诱导巨细胞病毒产生

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
生田和史;矢島美彩子;北村大志;神田輝
通讯作者：
神田輝

Inhibition of xCT,cystine/glutamate transporter, supresses chronic inflammation in a mouse model of inflammatory bowel disease

抑制 xCT（胱氨酸/谷氨酸转运蛋白）可抑制炎症性肠病小鼠模型的慢性炎症

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
岩城英也;関根弘樹;村上昌平;加藤伸史;北村大志;福田真嗣;曽我朋義;角田洋一;正宗淳;本橋ほづみ
通讯作者：
本橋ほづみ

Genetic, metabolic and immunological features of cancers with NRF2 addiction

DOI：
10.1002/1873-3468.14458
发表时间：
2022-08-02
期刊：
FEBS LETTERS
影响因子：
3.5
作者：
Kitamura, Hiroshi;Takeda, Haruna;Motohashi, Hozumi
通讯作者：
Motohashi, Hozumi

Establishment of Neh2-Cre:tdTomato reporter mouse for monitoring the exposure history to electrophilic stress

Neh2-Cre:tdTomato 报告小鼠的建立，用于监测亲电应激暴露史

DOI：
10.1016/j.freeradbiomed.2022.11.004
发表时间：
2022
期刊：
Free Radic Biol Med
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Kitamura;Tetsuya Oishi;Shohei Murakami;Tomoe Yamada-Kato;Isao Okunishi;Masayuki Yamamoto;Yukio Katori;Hozumi Motohashi
通讯作者：
Hozumi Motohashi