Formation of biological barriers by diverse ceramides

多种神经酰胺形成生物屏障

基本信息

批准号：
22H04986
负责人：
木原章雄
金额：
$ 123.47万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-27 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22H04986/
关键词：
セラミド脂質バリア形成スフィンゴ脂質質量分析

项目摘要

ヒト角質層に1,581分子種のセラミドが存在することを見出し，角質層セラミドの全体像の解明に至った。SPTLC3とSPTssBを含むSPT複合体がC20以上の長鎖塩基の産生に関わることを明らかにした。結合型セラミドの分子実体について，in vitroの解析からエポキシエノン型アシルセラミドがシステインと安定な結合体を形成することを見出した。三つの異なった魚鱗癬（IKSHD症候群，常染色体潜性先天性魚鱗癬，シェーグレン・ラルソン症候群）の患者の角質層のセラミドプロファイリングを行い，アシルセラミドの量の減少が魚鱗癬発症の原因となっていることを示唆した。魚鱗癬原因遺伝子LIPNとそのファミリー遺伝子（LIPK，LIPM）を欠損させた三重KOケラチノサイトおよびLipm KOマウスの表皮のセラミド組成を調べ，アシルセラミド量が減少していることを見出した。アシルセラミドの口腔バリア形成に関連して， Elovl1のコンディショナルKOマウスの舌と食道の形態を調べ，舌粘膜上皮の角化亢進と食道粘膜上皮の角化層の平滑化を見出した。α酸化が神経絶縁バリア機能に与える影響を調べるため，脂肪酸α酸化において重複した役割をもつアシルCoAリアーゼ（Hacl1，Hacl2）の二重欠損マウスを作成した。スフィンガジエン型のセラミド，モノヘキソシルセラミド，サルファチドはいずれもFads3 KOマウスで消失した。ELOVL4の顕性変異は魚鱗癬を伴う脊髄小脳変性症34型を引き起こす。これらの変異がELOVL4が伸長する炭素鎖長に影響を与え，結果としてセラミドの鎖長を低下させることを明らかにした。フィトスフィンゴシン型とスフィンゴシン型のセラミドを産生する二機能酵素DEGS2が長い脂肪酸を含有する基質に対して選択的にフィトスフィンゴシン型セラミドへ変換することを見出した。

他发现人类层中有1,581个雄性神经酰胺，导致了角膜层的整体形象。据揭示，包括SPTLC3和SPTSSB在内的SPT复合物参与具有C20或更高链的长链碱基的生产。对体外的分析发现，在分析结合 - 型神经酰胺的分子物质时，环氧烯烃庇护酰胺与半胱氨酸形成稳定的结合。进行了三种不同的蒸发型（IKSHD综合征，正常的染色体立方鱼类永久性，Shaglen Ralson综合征）的疗法分析，从而导致亚溶质酰胺的量减少。研究了Mie Ko Ko Ko Ko Ko Ko House的神经酰胺组成和缺乏海洋拟人化基因及其家族基因（LIPK，LIPM）基因的LIPM KO小鼠，发现甲基酸酯的量正在减少。关于庇护酰胺中口腔屏障的形式，检查了Elovl1的条件KO小鼠的舌头和食道，并增加了舌粘膜上皮，并增加了食管粘膜粘膜顺序的角质层的平滑度。为了检查α-氧化对神经面向屏障功能的影响，创建了一种在脂肪酸α氧化中具有重复作用的庇护CoA Riare（Hacl2）的双重缺陷小鼠。 FADS3 KO小鼠消失了秋千 - 型神经酰胺，单己糖基酶和硫化物。 Elovl4的无声突变导致34种类型的脊髓小脑变性，并带有海洋刺激器。这些变体影响了ELOVL4的碳链长碳链长度，从而减少了神经酰胺链的长度。发现两种功能性酶DEGS2产生植物磷酸盐类型和香菜蛋白型神经酰胺，有选择地转化为含有长脂肪酸的底物。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

2-水酸化スフィンゴ脂質から奇数鎖スフィンゴ脂質を生み出すα酸化の分子機構

2-羟基化鞘脂产生奇数链鞘脂的α-氧化的分子机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
毛利圭佑;永沼達郎;木原章雄
通讯作者：
木原章雄

Hypomyelinating spastic dyskinesia and ichthyosis caused by a homozygous splice site mutation leading to exon skipping in ELOVL1

由导致 ELOVL1 外显子跳跃的纯合剪接位点突变引起的低髓鞘性痉挛性运动障碍和鱼鳞病

DOI：
10.1016/j.braindev.2022.03.003
发表时间：
2022
期刊：
Brain and Development
影响因子：
1.7
作者：
Takahashi Taiko;Mercan Sevcan;Sassa Takayuki;Akcapinar Gunseli Bayram;Yararbas Kanay;Susgun Seda;Iseri Sibel Aylin Ugur;Kihara Akio;Akcakaya Nihan Hande
通讯作者：
Akcakaya Nihan Hande

LC-MS/MSを用いたターゲットリピドミクスによるヒト角質層セラミド分子種の包括的解析

使用 LC-MS/MS 通过靶向脂质组学全面分析人体角质层神经酰胺分子种类