ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型による新たな発がん分子機構の解明

阐明人类T细胞白血病病毒1型致癌的新分子机制

基本信息

批准号：
16F16115
负责人：
安永純一朗
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16F16115/
关键词：
HTLV-1

项目摘要

HTLV-1がコードする遺伝子の中でHTLV-1 bZIP factor（HBZ）は全てのATL症例で恒常的に発現が認められる唯一のウイルス遺伝子であることから、発がんに重要な役割を果たすと考えられる。またHBZはタンパク質としてのみならず機能的RNAとして作用することも知られている。本研究ではHBZが発がんを誘導する分子機構に関する解析を行った。１）HBZ RNAの核内局在および機能発現機序の解析RNA-FISHによりHTLV-1感染細胞株ではHBZ RNAが主に核内に存在することを見出した。HBZ RNAの欠損変異体を用いた解析から、HBZ RNAにおけるポリA付加の低下が、HBZ RNAの核局在に関与していることを示唆する結果が得られた。HBZ RNAの核局在と細胞増殖促進効果には相関が認められ、HTLV-1感染細胞の増殖機序におけるHBZ RNAが核に局在することが重要であることが示唆された。２）HBZによるmicroRNA転写異常と病態への関与HTLV-1陰性細胞株であるJurkatにおけるHBZ安定発現株（Jkt-HBZ）とその対照細胞（Jkt-Mock）を用いてmiRNAマイクロアレイ解析を行い、Jkt-HBZにおいてmiR455-3pの発現が低下していることが明らかとなった。miR455-3pの標的遺伝子について、microRNA標的予測データベース等を利用してその候補遺伝子を探索し、WD repeat domain 26 (WDR26)を同定した。HTLV-1感染T細胞株であるHut102、MT4、ED、TL-Om1にmiR455-3pを過剰発現させたところ、細胞増殖能、遊走能の有意な低下が観察された。miR455-3p強制発現Hut102及びMT4細胞をNOD-scid/IL2rγnull (NSG)マウスに移植し、腫瘍形成を比較したところ、miR455-3p発現細胞では腫瘍形成の抑制、浸潤能の低下を認めた。以上のことから、HTLV-1感染細胞、ATL細胞では、HBZの発現によりmiR455-3pの発現抑制が惹起され、感染細胞の増殖促進能、浸潤能、遊走能を促進していると考えられ、HTLV-1感染細胞が発がんを来す過程で重要な役割を果たしていることが示唆される。

在由HTLV-1编码的基因中，HTLV-1 BZIP因子（HBZ）是唯一在所有ATL病例中构成表达的病毒基因，被认为在癌变中起重要作用。众所周知，HBZ不仅充当蛋白质，而且充当功能性RNA。在这项研究中，我们分析了HBZ诱导癌变的分子机制。 1）分析HBz RNA的核定位和功能表达机制，我们发现HBz RNA主要存在于HTLV-1感染的细胞系中的细胞核中。使用HBZ RNA缺陷突变体的分析导致表明HBz RNA中添加Polya的降低参与HBZ RNA的核定位。 HBZ RNA的核定位与细胞增殖效应之间存在相关性，这表明将HBz RNA定位在HTLV-1感染细胞增殖的机理中，将HBZ RNA定位在细胞核中很重要。 2）MiRNA微阵列分析是使用HBz稳定表达菌株（JKT-HBZ）及其对照细胞（JKT-Mock），HTLV-1阴性细胞系及其对照细胞（JKT-Mock）进行的，并揭示了MiR455-3P的表达在JKT-HBZ中降低了MIR455-3P的表达。使用microRNA目标预测数据库搜索了miR455-3p的靶基因，并确定了WD重复域26（WDR26）。当MiR455-3p在HTLV-1感染的T细胞系HUT102，MT4，ED和TL-OM1中过表达时，观察到细胞增殖和迁移能力显着降低。当MiR455-3p强制表达HUT102和MT4细胞植入NOD-SCID/IL2RγNull（NSG）小鼠时，比较了肿瘤形成，MiR455-3P表达细胞显示出对肿瘤形成的抑制和降低的入侵能力。从上面可以看出，在HTLV-1感染的细胞和ATL细胞中，HBz诱导的MIR455-3P表达抑制，促进了受感染细胞的增殖，侵袭和迁移，这表明HTLV-1感染的细胞在致癌过程中起着重要作用。