成人T細胞白血病発がんにおけるHTLV-I bZIP factorの分子機能解明

阐明 HTLV-I bZIP 因子在成人 T 细胞白血病癌变中的分子功能

基本信息

批准号：
18790651
负责人：
安永純一朗
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790651/
关键词：
HTLV-I 成人T細胞白血病ウイルス発がん

项目摘要

本研究により、申請者は以下のことを見出した。1.IL-2依存性ヒトT細胞株Kit225は、HBZの強制発現によりIL-2への感受性が増加し増殖が促進された。マイクロアレイによる網羅的発現解析により、HBZによるE2F-1をはじめとした細胞周期関連遺伝子の発現増加がその一因と考えられた。2.HBZの細胞増殖機能はRNAの形で発揮され、一方、HBZ蛋白はHTLV-I TaxのHTLV-I転写活性化を抑制した。3.HBZ RNAおよび蛋白の分子機能を解析するため、RNAに関しては酵母3ハイブリッド法、蛋白に関しては酵母2ハイブリッド法による標的分子のスクリーニングを行い、候補として前者により2遺伝子、後者により25遺伝子単離した。4.HBZトランスジェニックマウスでは末梢リンパ球の増加を認め、高率に皮膚炎を発症することが判明した。組織学的解析により、皮膚のみならず肺など様々な組織へのリンパ球浸潤が認められ、ヒトのHTLV-Iキャリアと似た表現型を示した。5.実際のATLサンプルを用いて、プロウイルスの欠損、HBZの発現および塩基配列を解析し、プロウイルスに欠損がある症例であっても全症例でHBZの発現を認めた。この結果は本年度J.Virol.に報告した。以上の結果より、HBZはATLの発症に必須の分子であり、加えてRNAと蛋白で全く異なる機能を有する極めてユニークな分子であることが示唆された。本所見は分子機序に基づいたATLの新しい治療法構築に有用な情報をもたらすと考えられる。

通过该研究，申请人发现了以下内容。 1.在IL-2依赖性人T细胞系Kit225中，HBZ的强制表达增加了对IL-2的敏感性并促进增殖。使用微阵列进行的综合表达分析表明，HBZ 诱导的细胞周期相关基因（包括 E2F-1）表达增加可能是其原因之一。 2.HBZ的细胞增殖功能是以RNA的形式发挥的，另一方面HBZ蛋白抑制HTLV-I Tax的HTLV-I转录激活。 3.HBZ 为了分析RNA和蛋白质的分子功能，我们利用RNA的酵母三杂交法和蛋白质的酵母二杂交法筛选目标分子，并分离出前者的2个基因和后者的25个基因。后者就像候选人一样。 4. HBZ转基因小鼠外周淋巴细胞增多，皮炎发病率很高。组织学分析显示，淋巴细胞浸润不仅存在于皮肤中，而且存在于包括肺在内的各种组织中，表明其表型与人类HTLV-I携带者相似。 5.使用实际的ATL样本，我们分析了原病毒缺失、HBZ表达和核苷酸序列，发现在所有病例中都观察到了HBZ表达，甚至是原病毒缺失的病例。结果今年已报告给 J.Virol。上述结果提示HBZ是ATL发生的必需分子，也是RNA和蛋白质中功能完全不同的极其独特的分子。这一发现被认为为构建基于分子机制的ATL新治疗方法提供了有用的信息。