成人T細胞白血病におけるエピジェネティック発がん機構の解析と診断・治療への応用

成人T细胞白血病表观遗传致癌机制分析及其在诊治中的应用

基本信息

批准号：
16790535
负责人：
安永純一朗
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790535/
关键词：
HTLV-I ATL DNA methylation KLF4 EGR3 MEL1S provirus epigenetics apoptosis

项目摘要

成人T細胞白血病(adult T-cell leukemia : ATL)の腫瘍細胞において異常メチル化およびそれによる発現異常を来している宿主遺伝子の同定を行い、発がんとの関与について解析した。EGR3はFas-FasLシグナルを介してATL細胞のアポトーシス回避に関与することを報告した(Yasunaga et al, Cancer Res, 2004)。KLF4に関しては、KLF4トランスジェニックマウスでは対照マウスと比較し胸腺細胞が減少する傾向があることを見出したが、その機序は現時点では不明である(未発表)。MEL1SはATL細胞のTGF-β抵抗性に関与することを報告し(Yoshida et al, Blood, 2004)、トランスジェニックマウスを作成、解析したが現時点では特記すべき表現型は観察されていない。一方、プロウイルスのエピジェネティックな変化とそれによるウイルス遺伝子の発現抑制は宿主遺伝子の異常とともに発がんに重要な因子であると考えられた。HTLV-IプロウイルスにおけるDNAメチル化を解析したところ、キャリアに比べATLでは5'LTRが高メチル化されていることが多いことが判明した(Taniguchi et al, Retrovirology, 2005)。これは5'LTRが高メチル化されウイルス遺伝子転写が抑制されているATL細胞が発がんの過程で選択されていることを示している。本研究により、宿主側遺伝子のエピジェネティック変化と発現変化はHTLV-I感染細胞にアポトーシス抵抗性を付与し、一方でウイルス側の変化はウイルス遺伝子の転写抑制を介して宿主免疫からの回避を可能とすることが示唆された。これらのエピジェネティック異常はATL発症における多段階発がんの一因子であると考えられ、病型診断や発症、予後の予測に応用可能であると思われる。

我们鉴定了在成人 T 细胞白血病 (ATL) 肿瘤细胞中异常甲基化并因此异常表达的宿主基因，并分析了它们与癌发生的关系。据报道，EGR3通过Fas-FasL信号参与ATL细胞的凋亡避免(Yasunaga等人，Cancer Res，2004)。关于KLF4，我们发现与对照小鼠相比，KLF4转基因小鼠的胸腺细胞趋于减少，但其机制目前未知（未发表）。据报道，MEL1S参与ATL细胞的TGF-β抗性(Yoshida et al, Blood, 2004)，并且已经创建并分析了转基因小鼠，但迄今为止尚未观察到值得注意的表型。另一方面，原病毒的表观遗传变化以及由此导致的病毒基因表达抑制以及宿主基因的异常被认为是致癌的重要因素。对HTLV-1原病毒中DNA甲基化的分析表明，与携带者相比，ATL中的5'LTR经常高度甲基化(Taniguchi等人，Retrovirology，2005)。这表明5'LTR高甲基化和病毒基因转录受到抑制的ATL细胞在癌变过程中被选择。这项研究表明，宿主基因的表观遗传变化和表达变化赋予了 HTLV-I 感染细胞的凋亡抗性，而病毒的变化则可以通过病毒基因的转录抑制来逃避宿主免疫。这些表观遗传异常被认为是 ATL 发展过程中多步癌变的一个因素，可能适用于疾病类型、发病情况的诊断和预后的预测。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Preferential selection of human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) provirus integration sites in leukemic versus carrier states.

白血病与携带者状态下优先选择人 T 细胞白血病病毒 I 型 (HTLV-I) 原病毒整合位点。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Blood 106
影响因子：
0
作者：
Zhao T;Yasunaga J-I;Satou Y;Nakao M;Takahashi M;Fujii M;Matsuoka M.;Suemori K;Shimura K.;Mitchell MS.;Yoshida M.;Hino S.;Tajima S.;Satou Y.;Taniguchi Y.;Doi K.
通讯作者：
Doi K.