発作性夜間ヘモグロビン尿症の関連の特発性造血障害の分子病態の解明

阐明与阵发性睡眠性血红蛋白尿相关的特发性造血障碍的分子发病机制

• 批准号: 21591215
• 负责人: 中熊 秀喜
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21591215/
• 关键词: 発作性夜間ヘモグロビン尿症; PNH; 造血障害; NKG2D; ULBP; MICA; B

造血障害は特に日本人発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)患者の主死因であるが詳細な発生機序はこれまでのところ不明である。我々はPNH患者に発生する難治性造血障害が、自己免疫が関与する再生不良性貧血のそれと極めて似ていることを1995年に報告し、両疾患に共有の造血障害を誘発する免疫機序を追究している。そして、NKG2D陽性リンパ球を活性化するULBPやMICA/BなどのNKG2Dリガンドが少なくとも一部のPNH患者の造血細胞膜上に病的発現し、NKG2D陽性の自己リンパ球による造血細胞傷害を誘発することを見出し、現在までその検証のため臨床経過の前向き解析を進めている。PNH患者におけるNKG2Dリガンドの血球膜発現を経時的(最長例で8年間余)にフローサイトメトリーにて解析し、血球減少(造血障害の指標)や免疫抑制療法効果との関係を調べた。その結果、随時採血でPNH患者の約6割にいずれかのNKG2Dリガンドが血球膜発現しており、陰性例でも経過観察すると血球減少の出現に一致していずれかのNKG2Dリガンドが現れていた。またNKG2Dリガンド発現と汎血球減少と免疫抑制療法効果は密接に連動していた。NKG2Dリガンド発現を誘発する何らかのストレスの存在が示唆された。PNH患者ではNKG2D免疫が造血障害の発生に関与していると思われる。今後、NKG2D免疫による血球傷害機序を調べ、新しい分子標的療法の開発へつなげたい。

造血系统疾病是主要的死亡原因，尤其是日本阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者，但详细机制仍不清楚。 1995年，我们报道PNH患者出现的难治性造血障碍与再生障碍性贫血非常相似，这与自身免疫有关。此外，激活 NKG2D 阳性淋巴细胞的 NKG2D 配体（例如 ULBP 和 MICA/B）在至少一些 PNH 患者的造血细胞膜上病理性表达，从而诱导 NKG2D 阳性自体淋巴细胞损伤造血细胞。情况确实如此，目前正在对临床过程进行前瞻性分析来验证这一点。我们使用流式细胞术分析了 PNH 患者随时间推移（最长病例超过 8 年）的 NKG2D 配体的血细胞膜表达，并研究了与血细胞减少（造血功能障碍的指标）的关系以及免疫抑制治疗的效果。结果，约60%的PNH患者的血细胞膜被发现在随机时间采集的血液样本中表达有某种NKG2D配体，甚至在阴性病例中，也发现某种NKG2D配体存在于血液中。当出现血细胞减少时，会观察血细胞膜。此外，NKG2D 配体表达、全血细胞减少和免疫抑制治疗的效果密切相关。表明存在某种诱导 NKG2D 配体表达的应激。 NKG2D 免疫似乎与 PNH 患者造血系统疾病的发生有关。未来，我想研究NKG2D免疫引起的血细胞损伤的机制，并开发新的分子靶向治疗。

项目成果

NKG20-mediated immunity underlying PNH and related BFS

NKG20 介导的免疫是 PNH 和相关 BFS 的基础

• 发表时间: 2009
• 作者: Hanaoka N

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)～最新の臨床と研究～

阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) - 最新临床实践和研究 -

• 发表时间: 2010
• 作者: 中熊秀喜

発作性夜間血色素尿症

阵发性睡眠性血红蛋白尿

• 发表时间: 2009
• 作者: 中熊秀喜

発作性夜間血色素尿症(PNH)

阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)

• 发表时间: 2010
• 作者: 中熊秀喜

NKG2D Initiates Caspase-Mediated CD3ζ Degradation and Lymphocyte Receptor Impairments Associated with Human Cancer and Autoimmune Disease

NKG2D 启动 Caspase 介导的 CD3γ 降解和与人类癌症和自身免疫性疾病相关的淋巴细胞受体损伤

• DOI: 10.4049/jimmunol.1002092
• 发表时间: 2010-11-15
• 期刊: The Journal of Immunology
• 作者: Hanaoka N;Jabri B;Dai Z;Ciszewski C;Stevens AM;Yee C;Nakakuma H;Spies T;Groh V
• 通讯作者: Groh V