発作性夜間血色素尿症(PNH)における骨髄造血不全の発生機構

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）骨髓生成功能障碍的机制

基本信息

批准号：
08671243
负责人：
中熊秀喜
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08671243/
关键词：
発作性夜間血色素尿症造血不全アポトーシス

项目摘要

PNHは造血幹細胞変異に起因し,溶血,血栓,造血不全,白血化など多彩な病態を呈する。溶血機序は最近解明され,主死因の造血不全等の重要課題が残る。その発生には造血細胞の内因性異常に加え外因性機序が考えられる。我々はこれまでにPNHと再生不良性貧血(AA)の臨床的緊密性を確認し、両疾患に共通の免疫介在性造血障害を指摘してきた。そこで、造血障害性T細胞検索と共に、AAで有力視されるアポトーシス(Ap)介在性造血障害をPNHにも想定しその実証を試みた。通常、Ap証明には骨髄内Ap細胞、病的T細胞やサイトカイン異常の検出、さらにAp情報伝達膜分子FASの発現解析などがある。しかし、これらは病初期ほど明瞭で、造血不全が完成するほどAp耐性細胞が出現すると我々は考えて、まず造血不全程度が異なるPNH症例におけるAp耐性クローンの検出を試みた。予想どおり,PNH症例の顆粒球は健常人のに比べて、自発性および杭FAS抗体誘発性Apに対する抵抗性を示した。また幹細胞を含むPNH骨髄CD34陽性細胞も正常対照に比べて、TNF-αやIF-γ処理によるFAS誘導後のFAS介在性Apへの抵抗を示した。さらに、AA症例顆粒球も同じ性質を呈した。ところが、リンパ球は生来のAp抵抗性ゆえに病的抵抗性は不明であった。奇妙なことに、PNH骨髄ではPNH細胞の他にもAp抵抗性が認められ、この特性がPNH表現形質の責任遺伝子であるPIG-Aのみでは説明できないことを示唆していた。以上より我々はPNH骨髄障害発生にApが関与すると考え、さらにPNHクローンのAp耐性はこの時に獲得され、これが補体感受性にも拘わらず骨髄内で正常細胞よりも生存優位を呈する分子基盤になっていると結論づけた。この耐性の分子機構や獲得機序は、PNHに留まらずAAや白血病などの病態生理の理解にも大きく貢献すると予想され今後の重要課題である。

PNH 是由造血干细胞突变引起的，表现出多种病理状况，包括溶血、血栓形成、造血衰竭和白血病。溶血机制最近已被阐明，但重要的问题仍然存在，例如造血功能衰竭是死亡的主要原因。除了造血细胞的内在异常之外，外在机制被认为是其发生的原因。我们之前已经证实了 PNH 和再生障碍性贫血 (AA) 的临床相似性，并指出了这两种疾病常见的免疫介导的造血障碍。因此，除了寻找造血受损的T细胞外，我们假设细胞凋亡（Ap）介导的造血障碍（被认为可能发生在AA中）也适用于PNH，并试图证明这一点。通常，Ap验证涉及髓内Ap细胞、病理性T细胞和细胞因子异常的检测，以及Ap信号膜分子FAS的表达分析。然而，我们认为这些在疾病的早期阶段更加明显，并且随着造血衰竭变得更加完全，Ap抗性细胞出现。我们首先尝试在具有不同程度造血衰竭的PNH病例中检测Ap抗性克隆。正如预期的那样，与健康对照相比，PNH 病例的粒细胞表现出对自发性和 FAS 抗体诱导的 Ap 的抵抗力。与正常对照相比，在通过 TNF-α 或 IF-γ 处理诱导 FAS 后，PNH 骨髓 CD34 阳性细胞（包括干细胞）也表现出对 FAS 介导的 Ap 的抗性。此外，AA病例的粒细胞也表现出相同的特征。然而，由于淋巴细胞对Ap具有先天抵抗力，因此其病理抵抗力尚不清楚。奇怪的是，除了 PNH 细胞外，在 PNH 骨髓中也观察到了 Ap 抗性，这表明这一特征不能仅用 PIG-A（负责 PNH 表型的基因）来解释。综上所述，我们认为Ap参与了PNH骨髓损伤的发生发展，此时PNH克隆获得了Ap抗性，这是其相对于骨髓中正常细胞具有生存优势的分子基础。尽管它们的补体敏感性。这种耐药性的分子和获得机制预计将极大地有助于理解 PNH、AA 和白血病的病理生理学，因此是未来的重要问题。