ＥｎｄＭＴ制御機構の解明およびこれを基盤とした新規がん治療戦略の開発

阐明EndMT控制机制并基于该机制开发新的癌症治疗策略

• 批准号: 15J11569
• 负责人: 永井 直
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kumamoto University (2017)The University of Tokyo (2015-2016)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J11569/
• 关键词: EndMT; 腫瘍微小環境; 血管内皮細胞; ERG; FLI1; エピゲノム

がん細胞を取り巻く宿主間質細胞が腫瘍の進展を促進するキーファクターになることが知られている。本研究は、腫瘍内血管内皮細胞が間葉系細胞様の形質を獲得する（内皮間葉転換;EndMT）ことで腫瘍の進展を促進する可能性が報告されていることに基づき、①腫瘍内におけるEndMTの誘導メカニズムを解明すること、②EndMTががん病態に与える影響を解析すること、③腫瘍内EndMTの阻害を戦略とする新規がん治療を開発すること、の3点を大きな目的としている。前年度までに、血管内皮細胞に重要な転写因子ERGおよびFLI1の発現が腫瘍内では低下していることにより、EndMTが誘導されていることを見出していた。本年度は主に、ERG/FLI1の発現低下を介したEndMTが腫瘍の進展に与える影響を個体レベルで評価することを試みた。具体的には、血管内皮細胞特異的なErg/Fli1コンディショナルノックインマウス（Cdh5-CreERT2; Rosa26-Erg/Fli1）を作製し、腫瘍内の血管においてもErgおよびFli1の発現が維持される実験系を確立した。次に、本マウスにおいて、同腹コントロールマウス（Rosa26-Erg/Fli1）と比較して腫瘍の進展に違いが見られるかを評価した。その結果、原発腫瘍の増殖および薬剤抵抗性、がんの自発転移に有意な差異は認められなかった。この結果は、腫瘍内においてはERG/FLI1の発現低下によりEndMTが誘導されているが、しかし腫瘍内血管の異常な振る舞いを正常に戻すためにはERGとFLI1の発現を回復させるだけでは不十分であったことを示すと考える。本研究成果を取りまとめた論文を作成し、現在投稿作業を進めている。

众所周知，周围癌细胞周围的宿主基质细胞是促进肿瘤发展的关键因素。基于以下事实：肿瘤内血管内皮细胞获得了间质细胞样特征（内皮间质质型过渡； EndMT），这项研究的主要目标是：1）阐明肿瘤内末端的机制，2）分析对癌症病理学的影响，并分析对癌症治疗的影响。到上一年，我们发现EndMT是由转录因子ERG和FLI1的表达降低引起的，ERG和FLI1在肿瘤内在血管内皮细胞中很重要。今年，我们试图评估EndMT对个体水平肿瘤进展的影响，主要是通过降低ERG/FLI1的表达。具体而言，制备了内皮细胞特异性ERG/FLI1条件敲门小鼠（CDH5-CREERT2； ROSA26-ERG/FLI1），并建立了实验系统，其中在肿瘤内的血管中保持ERG和FLI1表达。接下来，我们评估了与对照小鼠相比，肿瘤进展是否存在差异（ROSA26-ERG/FLI1）。结果，在原发性肿瘤生长，耐药性或癌症的自发转移中没有发现显着差异。该结果表明，尽管由于ERG/FLI1的表达降低而在肿瘤中诱导了EndMT，但不足以将肿瘤内血管的异常行为恢复到正常状态。我们创建了一篇论文，汇编了这项研究的结果，目前正在提交提交。

项目成果

血管内皮細胞におけるERGおよびFLI1の発現低下が腫瘍微小環境においてEndMTを誘導する

血管内皮细胞中 ERG 和 FLI1 表达减少诱导肿瘤微环境中的 EndMT

• 发表时间: 2017
• 作者: 永井 直;仲木 竜;神吉 康晴;松村 欣宏;酒井 寿郎;油谷 浩幸;南 敬
• 通讯作者: 南 敬

熊本大学 生命資源研究・支援センター 表現型解析分野

熊本大学生命资源研究支援中心表型分析领域

IL-17A-producing CD30(+) Vδ1 T cells drive inflammation-induced cancer progression.

• DOI: 10.1111/cas.13005
• 发表时间: 2016-09
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Kimura Y;Nagai N;Tsunekawa N;Sato-Matsushita M;Yoshimoto T;Cua DJ;Iwakura Y;Yagita H;Okada F;Tahara H;Saiki I;Irimura T;Hayakawa Y
• 通讯作者: Hayakawa Y

Dysfunction of ETS factors, ERG and FLI1, in endothelial cells causes EndMT in tumor microenvironment

内皮细胞中 ETS 因子 ERG 和 FLI1 的功能障碍导致肿瘤微环境中的 EndMT

• 发表时间: 2015
• 作者: Nao Nagai;Ryo Nakaki;Yasuharu Kanki;Hiroyuki Aburatani;Takashi Minami
• 通讯作者: Takashi Minami