Catalytic asymmetric synthesis of leptolyngbyolide C, a marine macrolide

催化不对称合成海洋大环内酯 leptolyngbyolide C

• 批准号: 15F15412
• 负责人: 柴崎 正勝
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Microbial Chemistry Research Foundation
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-10-09 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15F15412/
• 关键词: 海洋産マクロリド; 触媒的不斉反応; 全合成; 天然物; 構造決定; アクチン脱重合; 細胞毒性; 抗がん剤リード; 海洋マクロライド; 海洋産マクロリド; 触媒的不斉反応; 全合成; 天然物; 構造決定; アクチン脱重合; 細胞毒性; 抗がん剤リード; 海洋マクロライド

28年度までに既にleptolyngbyolideと構造的特徴を一部共有する海洋天然物scytophycin Cの触媒的不斉形式全合成を完成し，学術誌上で論文として発表している．更に，leptolyngbyolide Cの触媒的不斉全合成を達成した．その中で，各種スペクトルデータと比旋光度の比較から，単離段階でのNMR解析等だけでは決定できなかったすべての立体化学を絶対配置も含めて決定した．今年度はまず上記の成果を論文誌上で公開した．さらに，leptolyngbyolide Cの類縁体合成を検討する中でルート短縮に寄与する可能性のある新たな触媒的不斉反応の開発を行った．カルボニル基α位にビニル基を有する求核種前駆体を基質とした立体選択的アルドール反応の開発事例は少なく，不斉補助基に基づくジアステレオ選択的反応を基軸としたいわゆるEvansアルドール反応が従来頻用されていた．一方で当該基質に対し，原子効率に優れた直接型触媒的不斉アルドール反応を利用した例はこれまで報告がなかった．本研究におけるleptolyngbyolide Cの全合成では，触媒的不斉チオアミドアルドール反応を鍵工程の一つとして採用している．これは一価銅とキラルな二座ホスフィン配位子からなる複合体が，より酸性度の高いαプロトンをもつアルデヒドの共存下でも選択的にチオアミドを活性化・脱プロトン化させるものである．今回はα位にビニル基を有するチオアミドを基質とした場合でも，触媒量のフェノール系添加剤を適切に選択することで高いジアステレオおよびエナンチオ選択性を発現することを見出した．広い基質一般性も確認した上で論文誌上での公開に至った．

到2016年，海洋天然产品的催化不对称总合成，Scytophycin C与Leptolyngbyolide具有一些结构性特征，已经完成，并在学术期刊上发表。此外，还达到了链酸杀杀剂C的催化不对称总合成。其中，根据各种光谱数据和特定光学旋转的比较，所有立体化学（无法通过在隔离阶段的NMR分析（包括绝对构型）分析确定的所有立体化学。今年，上述结果首先发表在本文中。此外，我们开发了一种新的催化不对称反应，可以在研究嗜酸酶的类似物合成时有助于缩短路线。过去经常使用不对称辅助组。另一方面，尚无据报道使用直接催化不对称醛醇反应，对基板具有出色的原子效率。在这项研究中嗜酸酯C的总合成中，催化不对称的硫酰胺Orol反应被用作关键步骤之一。这是一个复杂的复杂铜和手性二态磷酸配体，即使在存在醛的存在的情况下，它也可以选择性地激活和去质子甲酰胺，并具有更酸性的醛。这次，我们发现，即使将具有乙烯基乙烯基的硫酰胺用作底物，也可以通过适当选择催化量的酚类添加剂来实现高的非映射性和对映选择性。它还证实了底物的广泛普遍性，并发表在论文中。