ミスフォールド蛋白質／ＭＨＣクラスＩＩ分子複合体に対する自己抗体の産生機構の解明

阐明针对错误折叠蛋白/MHC II类分子复合物的自身抗体的产生机制

• 批准号: 15F15115
• 负责人: 荒瀬 尚
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-07-29 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15F15115/
• 关键词: MHC; ミスフォールド蛋白質; 自己免疫疾患; 自己抗体; 抗リン脂質抗体症候群; 難治性皮膚潰瘍; β2グリコプロテインⅠ; HLA

いままでの研究により、様々な自己免疫疾患で産生される自己抗体がミスフォールド蛋白質/MHCクラスII分子複合体を特異的に認識することが明らかになってきた。そこで、ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII複合体が自己免疫疾患の発症、および自己抗体の産生に関わっているかを解明する必要がある。この目的を踏まえて、以下の研究を展開した。抗リン脂質抗体症候群(APS)における自己抗体の解明。APSでは当初、リン脂質に対する自己抗体が認められると考えられてきたが、最近の研究により、リン脂質そのものに対する抗体では無く、リン脂質が結合したβ2グリコプロテインⅠ（β2GPI）に対する自己抗体であることが分かってきた。そこで、我々は、APSで産生される自己抗体はβ2GPI/MHCクラスII分子複合体を認識することを明らかにした。特に、今までの臨床検査方法では、検出できなかったような自己抗体も検出されることが明らかになった。また、APS患者から採取した流産絨毛においてβ2GPI/MHCクラスⅡ複合体が存在することが明らかにかった。さらに、β2GPI/MHCクラスII分子複合体発現細胞は、自己抗体によって障害されることから、β2GPI/MHCクラスII分子複合体は、自己抗体の標的分子として病態に関与している可能性が考えられた。また、難治性皮膚潰瘍患者においても、β2GPI/MHCクラスⅡ複合体に対する特異的な自己抗体が存在することが明らかになった。以上の結果によって、実際にミスフォールド蛋白質/MHCクラスII複合体及び自己抗体がどのように自己免疫疾患の発症に関与するのかを研究が進めている。

先前的研究表明，在多种自身免疫性疾病中产生的自身抗体专门识别错误折叠的蛋白/MHC II类分子复合物。因此，有必要阐明错误折叠的蛋白质/MHC II类复合物是否参与自身免疫性疾病的发展和自身抗体的产生。考虑到这个目的，进行了以下研究。在抗磷脂综合征（APS）中阐明自身抗体。尽管最初认为在AP中观察到针对磷脂的自身抗体，但最近的研究表明，它们不是针对磷脂本身的抗体，而是针对抗磷脂结合的β2糖蛋白I I（β2GPI）的自身抗体。因此，我们揭示了APS产生的自身抗体识别β2GPI/MHC II类分子复合物。特别是，还发现还检测到无法通过以前的临床测试方法检测到的自身抗体。还发现，从APS患者收集的流产绒毛中存在β2GPI/MHC II类复合物。此外，由于表达β2GPI/MHC II类分子络合物的细胞受到自身抗体的损害，因此认为β2GPI/MHC II类分子复合物可能与自身抗体的靶分子有关。还揭示了β2GPI/MHC II类复合物的特异性自身抗体存在于难治性皮肤溃疡的患者中。基于上述结果，正在进行研究，以了解错误折叠的蛋白质/MHC II类复合物和自身抗体实际上如何参与自身免疫性疾病的发展。

项目成果

Autoantibodies against neo-self β2-glycoprotein I / HLA-DR complex

针对新自身 β2-糖蛋白 I / HLA-DR 复合物的自身抗体

• 发表时间: 2016
• 作者: N. Arase;H. Jin;K Tanimura;T. Yamaoka;S. Matsuoka;M. Nishioka;E. Kiyohara;M. Tani;K. Ohmura;K. Takasugi;H. Murota;I. Katayama H. Arase
• 通讯作者: I. Katayama H. Arase

Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
• 发表时间: 2016
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Matsuoka S;Ishii Y;Nakao A;Abe M;Ohtsuji N;Momose S;Jin H;Arase H;Sugimoto K;Nakauchi Y;Masutani H;Maeda M;Yagita H;Komatsu N;Hino O
• 通讯作者: Hino O

TSH receptor/MHC class II neo-self complexes are involved in Graves’ disease as autoantibody targets

TSH 受体/MHC II 类新自身复合物作为自身抗体靶标参与格雷夫斯病

• 发表时间: 2017
• 作者: Matsuoka S;Ishii Y;Nakao A;Abe M;Ohtsuji N;Momose S;Jin H;Arase H;Sugimoto K;Nakauchi Y;Masutani H;Maeda M;Yagita H;Komatsu N;Hino O;Hui Jin
• 通讯作者: Hui Jin

MHC class II molecules expose autoantibody epitopes on autoantigens

MHC II 类分子暴露自身抗原上的自身抗体表位

• 发表时间: 2015
• 作者: Jin Hui;Arase Noriko;Matsuoka Sumiko;Hirayasu Kouyuki;Kohayama Masako;Suenaga Tadahiro;Sasazuki Takehiko;Arase Hisashi
• 通讯作者: Arase Hisashi

Myeloperoxidase/HLA class II complexes are targets for autoantibodies in ANCA-associated vasculitis

髓过氧化物酶/HLA II 类复合物是 ANCA 相关性血管炎自身抗体的靶标

• 发表时间: 2015
• 作者: Hiwa Ryosuke;Ohmura Koichiro; Arase Noriko;Jin Hui;Hirayasu Kouyuki;Kohayama Masako;Suenaga Tadahiro;Saito Fumiji; Iwatani Hirotsugu;Atsumi Tatsuya;Terao Chikashi;Mimori Tsuneyo;Arase Hisashi
• 通讯作者: Arase Hisashi