体液浸透圧制御のための脳内センサーの同定

识别用于体液渗透压控制的脑传感器

• 批准号: 15F14408
• 负责人: 野田 昌晴
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: National Institute for Basic Biology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15F14408/
• 关键词: 体液恒常性; 体液恒常性

我々のグループは、感覚性脳室周囲器官のグリア細胞に発現するNaチャンネル分子であるNaxが、塩分摂取行動制御を担うNa+濃度センサーであることを明らかにしてきた。一方、飲水行動制御を担う脳内浸透圧センサー分子としては、TRPV1とTRPV4が報告されていた。これを検証するために、高張液（食塩水あるいはソルビトール液）を脳室に微量注入して、野生型マウスと３種のセンサー候補分子の遺伝子ノックアウトマウスにおいて、水分摂取行動の解析を行った。その結果、TRPV1は飲水行動誘発に全く関係しないこと、Naxが塩分摂取だけでなく水分摂取行動にも関与していることが明らかとなった。さらにTRPV4は、それ自身はセンサーではなく、Naxの活性化によってグリア細胞から放出されるエポキシエイコサトリエン酸を介して活性化する、Naxシグナルの下流分子であることが明らかとなった。本研究によって、浸透圧センサー分子については未解明であること、さらに新たに、Na+濃度上昇による飲水行動の誘発には、Naxシグナルに加えて、未知のNa+センシング機構が関与していることが判明した。そこで未知のセンサー分子の同定を目指して、次世代シーケンサーを用いたトランスクリプトーム解析によって、感覚性脳室周囲器官特異的に発現する分子を探索した。センサー候補分子として、イオン輸送に関係する22個の分子を選び、その機能解析を行った。その結果、３つの脳内Na+濃度センサーの有力候補を同定した。また、原因不明の高ナトリウム血症を示す小児患者の中に、脳室周囲器官に対する自己抗体を有する者、３名を見出した。これらの患者では脳室周囲器官が自己抗体によって攻撃を受けていると推定される。脳室周囲器官が水分／塩分摂取行動の制御と抗利尿ホルモン分泌制御に重要な働きをしていることを示す新しい知見である。

我们的小组透露，在感觉周围器官中在神经胶质细胞中表达的Na通道分子是一个Na+浓度传感器，负责控制盐的摄入行为。另一方面，据报道TRPV1和TRPV4是控制饮酒行为的脑渗透压力传感器分子。为了验证这一点，将高渗液（盐水或山梨糖醇液）的显微注射注射到心室中，并在野生型小鼠和具有三种类型的传感器候选分子的基因敲除小鼠中分析了水的摄入行为。结果，发现TRPV1根本不参与诱导饮酒行为，而NAX不仅涉及盐的摄入量，而且还涉及水的摄入量。此外，已经揭示了TRPV4本身不是传感器，而是Nax信号的下游分子，通过通过激活Nax激活从神经胶质细胞中释放出的环氧酸性酸性酸激活。这项研究表明，渗透压传感器分子尚不清楚，除了NAX信号外，未知Na+传感机制还参与了由于Na+浓度升高而引起的饮酒行为。因此，为了鉴定未知的传感器分子，我们搜索了使用下一代序列仪的转录组分析在感觉室中特异性表达的分子。作为传感器的候选分子，选择了与离子转运相关的22个分子，并进行了功能分析。结果，确定了三个脑Na+浓度传感器的潜在候选者。此外，在表现出未知原因高钠血症的儿科患者中，发现了三个患有自身抗体的人。假定在这些患者中，脑室周围器官受到自身抗体的攻击。这是一个新发现，即脑室内器官在控制液/盐的摄入行为和控制抗利尿激素分泌方面起着重要作用。