体液浸透圧制御のための脳内センサーの同定

识别用于体液渗透压控制的脑传感器

基本信息

批准号：
15F14408
负责人：
野田昌晴
金额：
$ 1.47万
依托单位：
National Institute for Basic Biology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15F14408/
关键词：
体液恒常性

项目摘要

我々のグループは、感覚性脳室周囲器官のグリア細胞に発現するNaチャンネル分子であるNaxが、塩分摂取行動制御を担うNa+濃度センサーであることを明らかにしてきた。一方、飲水行動制御を担う脳内浸透圧センサー分子としては、TRPV1とTRPV4が報告されていた。これを検証するために、高張液（食塩水あるいはソルビトール液）を脳室に微量注入して、野生型マウスと３種のセンサー候補分子の遺伝子ノックアウトマウスにおいて、水分摂取行動の解析を行った。その結果、TRPV1は飲水行動誘発に全く関係しないこと、Naxが塩分摂取だけでなく水分摂取行動にも関与していることが明らかとなった。さらにTRPV4は、それ自身はセンサーではなく、Naxの活性化によってグリア細胞から放出されるエポキシエイコサトリエン酸を介して活性化する、Naxシグナルの下流分子であることが明らかとなった。本研究によって、浸透圧センサー分子については未解明であること、さらに新たに、Na+濃度上昇による飲水行動の誘発には、Naxシグナルに加えて、未知のNa+センシング機構が関与していることが判明した。そこで未知のセンサー分子の同定を目指して、次世代シーケンサーを用いたトランスクリプトーム解析によって、感覚性脳室周囲器官特異的に発現する分子を探索した。センサー候補分子として、イオン輸送に関係する22個の分子を選び、その機能解析を行った。その結果、３つの脳内Na+濃度センサーの有力候補を同定した。また、原因不明の高ナトリウム血症を示す小児患者の中に、脳室周囲器官に対する自己抗体を有する者、３名を見出した。これらの患者では脳室周囲器官が自己抗体によって攻撃を受けていると推定される。脳室周囲器官が水分／塩分摂取行動の制御と抗利尿ホルモン分泌制御に重要な働きをしていることを示す新しい知見である。

我们的小组透露，在感性脑室心室外围器官中表达的Na通道分子NAX是控制盐摄入行为的Na+浓度传感器。另一方面，据报道TRPV1和TRPV4是大脑中渗透压传感器的分子，该分子控制了饮酒行为。为了验证这一点，将大量的高磷脂（盐水或溶液溶液）注入大脑房间，以分析野生型小鼠的遗传敲除小鼠和三种类型的传感器候选分子中的水摄入行为。结果，很明显，TRPV1根本没有参与饮用水的诱导，NAX不仅参与了盐的摄入量，而且还参与了水的摄入行为。此外，很明显，TRPV4不是传感器，而是Nax信号的下游分子，该分子通过通过激活NAX激活从神经胶质细胞释放的环氧副膜层酸激活。这项研究表明，由于Na+浓度的增加，渗透传感器分子被揭开了Na+传感机制。因此，旨在鉴定未知的传感器分子，我们使用下一个变化序列器搜索了通过转录组分析在感觉脑房中特异性表达的分子。作为传感器候选分子，选择了与离子转运相关的22个分子，并进行了其功能分析。结果，确定了三个大脑中Na+浓度传感器的主要候选者。此外，在患有未知血症血症的小儿患者中，发现三名患有自身抗体的患者对脑室的外围器官。在这些患者中，据估计，脑心室外围器官正在受到自身抗体的攻击。这是一个新知识，表明大脑的外围器官对于控制水分 /盐的摄入行为和抗疗法激素的分泌很重要。

项目成果

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Nax signaling evoked by an increase in [Na+] in CSF induces water intake via EET-mediated TRPV4 activation.

CSF 中 [Na ] 增加引起的 Nax 信号通过 EET 介导的 TRPV4 激活诱导水摄入。

DOI：
10.1152/ajpregu.00352.2015
发表时间：
2016
期刊：
American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology
影响因子：
0
作者：
Sakuta Hiraki;Eri Nishihara;Takeshi Y. Hiyama;Chia-Hao Lin;and Masaharu Noda
通讯作者：
and Masaharu Noda