薬物副作用発現における「遺伝子-脳内物質-臨床症状」パラダイムの検証と確立

药物副作用发生过程中“基因-脑物质-临床症状”范式的验证与建立

基本信息

批准号：
16790308
负责人：
田代学
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

健常被験者を対象とし、鎮静性坑ヒスタミン薬および非鎮静性抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジンやベポタスチンを前投薬して[^<11>C]ドキセピン-PET検査を行ない、薬剤の脳移行性が鎮静作用の強さと相関することを確認し、抗ヒスタミン薬に関する初のプラセボ対照PET試験として論文発表した。次に健常被験者の血液サンプルからp糖蛋白をコードするMDR遺伝子の主要な多型(C3435T、G2677A/T変異など)を調べ、[^<11>C]ドキセピンをトレーサーとしたPET検査を行ない、フェキソフェナジンの脳移行性が遺伝子多型の種類によって異なるかどうかを検討した。その結果、薬物ヒスタミン受容体占拠率の値をMDR遺伝子多型にしたがって分類しなおしたところ、変異型間で若干の差異が認められた。すなわち、野生型ホモの個体に比して変異型ホモの個体では薬剤の脳移行性が若干亢進しているという、「遺伝子変異」と「脳内物質」の移行性の差異を結び付ける成果が得られた。しかし「臨床症状」への影響は比較的小さいことが示された。今回調べた抗ヒスタミン薬および認知機能試験に関しては、遺伝子多型は薬剤脳移行性に若干の差異をもたらすものの臨床症状への影響力は軽微であることを示唆した(投稿中)。さらに野外実車運転試験を組み合わせた多面的データを収集し、鎮静性坑ヒスタミン薬の服用状態ではブレーキ反応が遅延し、携帯電話通話時にはさらにブレーキ反応が遅延することを確認した(論文発表済)。そして、抗ヒスタミン薬服用時の自動車運転中の脳機能抑制メカニズムを明らかにするための研究も[^<15>O]H_2O-PETを用いて行い、自動車運転シミュレーション中の脳活動をプラセボ服用時と鎮静性抗ヒスタミン薬服用時で比較した。その結果、おもに視覚情報処理と運動調節機能に関わる脳内部位の活動が抑制されていることが示された(現在投稿中)。シミュレーションの結果が実車運転による脳活動とほぼ一致することを[^<18>F]FDG-PETを用いて確認した(論文発表済)。抗ヒスタミン薬に誘発された眠気とプラセボ効果による自発的な眠気の脳内反応の違いも検討したが、特異的な脳内変化がまだ検出されておらず、今後のさらなる検討を要するものと考察された。

健康受试者术前服用镇静性抗组胺药和非镇静性抗组胺药如非索非那定和贝托斯汀，并进行[^11C]多虑平-PET检查，结果发现药物的脑分布具有镇静作用。与作用强度相关，并发表了一篇论文，作为第一篇关于抗组胺药的安慰剂对照 PET 研究。接下来，我们从健康受试者的血液样本中调查了编码p-糖蛋白的MDR基因的主要多态性（C3435T、G2677A/T突变等），并使用[^ 11 C]多虑平作为示踪剂进行了PET检查。研究了非索非那定的大脑分布是否因遗传多态性类型而异。结果，当根据MDR基因多态性对药物组胺受体占据值进行重新分类时，在突变类型之间观察到了一些差异。换句话说，与野生型纯合个体相比，突变纯合个体的大脑分布略有增强，这是将“基因突变”与“脑物质”的传递性联系起来的结果。然而，研究表明，对“临床症状”的影响相对较小。对于本次研究的抗组胺药物和认知功能测试，有人提出，虽然基因多态性导致药物对大脑的渗透性存在一定差异，但对临床症状的影响较小（目前已提交）。此外，我们结合现场驾驶测试收集了多方面的数据，证实服用镇静抗组胺药时制动反应会延迟，而打电话时制动反应会更加延迟（发表于论文）。我们还使用[^ 15 O]H_2O-PET进行了研究，以阐明服用抗组胺药时驾驶时大脑功能受到抑制的机制，并将模拟驾驶期间的大脑活动与服用安慰剂时的大脑活动进行比较。服用镇静抗组胺药。结果表明，主要涉及视觉信息处理和运动控制功能的大脑区域的活动受到抑制（目前正在提交）。我们使用[^ 18 F]FDG-PET证实模拟结果几乎与实际车辆驾驶期间的大脑活动相符（论文已发表）。我们还研究了抗组胺药引起的嗜睡和安慰剂效应导致的自发性嗜睡之间的大脑反应差异，但尚未检测到特定的大脑变化，我们认为未来需要进行进一步的研究。