アセチルコリンエステラーゼの可視化を目的とした新規ポジトロン放出薬剤の開発

开发用于乙酰胆碱酯酶可视化的新型正电子发射药物

基本信息

批准号：
14770440
负责人：
船木善仁
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

種々の刺激を受けたラット脳切片における[^<11>C]donepezilの動態変化Dynamic positron autoradiography法を用いたラット脳スライスへの取り込み実験の結果、[^<11>C]donepezilは大脳皮質に比べ線条体に高く取り込まれることが示された。この結果はin vitro、in vivoにおける結合実験の結果を支持するものだった。また、非放射性donepezilを予め添加しておくことによってその取り込みが低下することからこの取り込みは[^<11>C]donepezilの特異的結合を示している可能性が考えられた。緩衝液を高カリウム溶液(50mM)に変更した[^<11>C]donepezilの取り込み実験では、線条体における取り込みは対照群に比べ低下した。高カリウム緩衝液を用いると神経細胞に脱分極作用が起き、神経伝達物質の放出が起こる。実際に高カリウム緩衝液中のACh濃度を測定したところ、その濃度は対照群に比べ時間と共に増加していった。すなわち、AChの濃度に依存して[^<11>C]donepezilの取り込みが低下することから、AChEに対する[^<11>C]donepezilの結合は、内在性のAChと競合反応を起こす可能性が考えられた。このことから、[^<11>C]donepezilがPETにおいてAChEの機能解析のみならず、AChの放出を解析できる放射性薬剤になりうる可能性が期待された。

受到各种刺激的大鼠脑切片中[^ 11 C]多奈哌齐的动态变化采用动态正电子放射自显影法对大鼠脑切片进行摄取实验，结果发现[^ 11 C]多奈哌齐被吸收研究表明，它被更高水平的纹状体吸收。这一结果支持了体外和体内结合实验的结果。此外，由于通过预先添加非放射性多奈哌齐而减少了摄取，因此认为该摄取可能表明[^ 11 C]多奈哌齐的特异性结合。在缓冲液变为高钾溶液(50mM)的[^ 11 C]多奈哌齐摄取实验中，纹状体中的摄取低于对照组。使用高钾缓冲液会对神经细胞产生去极化作用，从而导致神经递质的释放。当实际测量高钾缓冲液中的ACh浓度时，与对照组相比，浓度随着时间的推移而增加。换句话说，由于[^ 11 C]多奈哌齐的摄取根据ACh浓度而减少，因此认为[^ 11 C]多奈哌齐与AChE的结合可能引起与内源ACh的竞争反应。由此，预计[^ 11 C]多奈哌齐可以成为一种放射性药物，其不仅可以用于分析AChE的功能，而且可以使用PET来分析ACh的释放。