マルチレベル医工学評価法に基づく心筋メカノセンサーの作動機序と病態生理的役割

基于多层次医学工程评价方法的心肌力传感器作用机制及病理生理作用

基本信息

批准号：
21300166
负责人：
片野坂友紀
金额：
$ 11.9万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

心不全に至る原因や過程は一様ではないが、唯一、高血圧などの血行力学負荷は共通の引き金である。本研究では、臨床で経験されるような多様な血行力学負荷が、どのような機構で心肥大・心不全の発症および重症化を招くのかを明らかにするために、心筋メカノセンサーの作動機序と心不全発症への役割を解明することを核とした分子・細胞・生体を網羅するマルチレベル医工学的評価法に基づいたトランスレーショナルリサーチを展開する。この結果、心臓ポンプ機能を長期にわたって維持する分子的基盤を得ることを目的としている。昨年度に引き続き、心筋細胞の興奮収縮連関に大きく関わるCa2+輸送体に関するトランスジェニックマウスを作製することを通して、血行動態負荷(メカニカルストレス)に対する臓器応答、心筋細胞応答を解析した。具体的には、特定の輸送体の発現レベルを調節したときのみに、特定の臓器形態的変化、機能変化が見られることが明らかとなった。また、新生児培養心筋細胞応答の解析からは、それぞれのトランスジェニックマウスにおける肥大応答能力を解析することが可能であった。これらの結果を総合して判断すると、心筋細胞の興奮収縮連関に大きく関わるCa2+輸送体には、それぞれ適切な分子発現量が存在し、その範囲内で可能な適応現象も、その範囲を超えることで適応不能へ陥ることが明らかとなった。得られた知見から、心肥大から不全への進行におけるCa2+輸送体の役割を、より詳細に議論することが可能となった。さらに、本年度は、生体メカノセンサーの病態生理学的な役割を明らかにするために、様々な血行動態負荷(メカニカルストレス)によって引き起こされる細胞内リモデリングを分子レベルで明らかにした。この結果、血行動態負荷(メカニカルストレス)のかかりかたによって、細胞応答が大きく異なることが明らかとなってきたところである。

尽管导致心力衰竭的原因和过程并不统一，但唯一常见的触发因素是血流动力学负荷，例如高血压。在本研究中，我们研究了心肌机械传感器的工作机制，以阐明临床实践中经历的各种血流动力学负荷导致心脏肥大和心力衰竭的发生和严重程度的机制。我们进行了基于多层次医学工程评估的转化研究。涵盖分子、细胞和生物体的方法，重点是阐明它们在心力衰竭发展中的作用。因此，我们的目标是获得长期维持心脏泵功能的分子基础。继去年之后，我们通过创建Ca2+转运蛋白转基因小鼠来分析器官反应和心肌细胞对血流动力学负荷（机械应激）的反应，Ca2+转运蛋白显着参与心肌细胞的兴奋-收缩联系。具体而言，已经表明，只有当特定转运蛋白的表达水平受到调节时，才能观察到特定器官形态和功能的变化。此外，通过分析新生培养心肌细胞的反应，可以分析每只转基因小鼠的肥大反应能力。通过综合这些结果来判断，我们得出的结论是，与心肌细胞的兴奋-收缩耦合密切相关的每种Ca2+转运蛋白都有一个适当的分子表达水平，并且在该范围内可能出现的适应性现象也超出了该范围。很明显，他们无法适应。这些发现使得更详细地讨论 Ca2+ 转运蛋白在心脏肥大到衰竭进展中的作用成为可能。此外，今年，为了阐明生物机械传感器的病理生理作用，我们在分子水平上阐明了各种血流动力学负荷（机械应力）引起的细胞内重塑。因此，很明显，细胞反应根据血流动力学负荷（机械应力）的施加方式而有很大差异。