心不全発症におけるNa+/Ca2+交換体の役割

Na+/Ca2+交换器在心力衰竭发展中的作用

• 批准号: 04J04228
• 负责人: 片野坂 友紀
• 金额: $ 5.76万
• 依托单位: Okayama University (2006)National Cardiovascular Center Research Institute (2004-2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J04228/
• 关键词: 心不全; Na^+; Ca^<2+>交換体; Ca^<2+>ハンドリング; 心肥大; リン酸化による調節; PKC; calcineuri; カルシニューリン

心肥大・心不全発症時の心筋細胞は、細胞内の様々なシグナル伝達経路が活性化された状況にある。トランスジェニックマウスを利用した分子生物学的研究から、病態発症時の心筋細胞リモデリングには、Ca^<2+>依存性脱リン酸化酵素・カルシニューリンが大きくかかわっていることが明らかとなってきた(Molkentin JD,1998,Cell)。カルシニューリン活性は、細胞内Ca^<2+>濃度に左右されるため、心肥大・心不全発症時におけるCa^<2+>ハンドリングの分子機構を明らかにし、Ca^<2+>輸送体そのものをターゲットとした「Ca^<2+>ハンドリング是正治療」を目指すことは大変意義深いことである。本研究では、心筋細胞リモデリングをひきおこすCa^<2+>濃度をコントロールするCa^<2+>輸送体を新規心不全治療ターゲット分子として確立し、より効果的な心不全治療薬を開発することを目的としている。心筋細胞内Ca^<2+>ハンドリング異常は病態発症には深刻であるが、これまでの研究から、「単に筋小胞体Ca^<2+>ストア機能を亢進させて、細胞内のCa^<2+>オーバーロードを回避するだけでは病態を改善できない」例が複数報告されてきた。本年度は、細胞外への唯一のCa^<2+>排出系であるNa^+/Ca^<2+>交換体活性が著しく低下することが、心臓に直接的な機械負荷を与えるトリガーとなる血行動態の変動パターンに応じて大きく変化することを発見し、その後の心筋細胞リモデリングに大きな影響を与えることを示した(Katanosaka Y. et al. 2007,Annu.N.Y.Acad.Sci.)。

心脏肥大和心力衰竭时的心肌细胞处于细胞内各种信号通路的情况下。使用转基因小鼠的分子生物学研究表明，在病理学发作时，CA^<2+> - 依赖性去磷酸化酶，钙调神经素，钙调神经素，在心肌细胞重塑中很大程度上参与了（Molkentin JD，1998，Cell，Cell）。由于钙调蛋白的活性取决于细胞内Ca^<2+>浓度，因此在心脏肥大和心力衰竭期间阐明Ca^<2+>处理的分子机制非常有意义，并旨在进行“ Ca^<2+>处理纠正疗法”，以CA^<2+>转运蛋白本身的靶向。这项研究旨在建立一个CA^<2+>转运蛋白，该转运蛋白控制CA^<2+>浓度，该浓度会导致心肌细胞重塑作为心力衰竭治疗的新靶分子，并开发更有效的心脏衰竭治疗。尽管心肌细胞内部肌部CA^<2+>处理的异常在发展病理学方面是严重的，但先前的研究报告了几种情况，其中“仅增加肌浆网ca^<2+>储存的功能并避免细胞内CA^<2+>过多的过载无法改善病理学。”今年，我们发现Na^+/Ca^<2+>交换器活性显着下降，这是唯一的细胞外排泄系统，响应于血液动力学波动的模式而发生了显着变化，该模式会引发心脏直接机械负荷，并显示出对后续心肌细胞重塑（katananosaka al and n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n. and and n. n n n n n. and n. n. n. n. n. n. n. n. and and and and and and and and n。科学）。

项目成果

Association of genetic polymorphisms of Na/Ca exchanger 1 gene, NCX1, with hypertention in Japanese general population.

Na/Ca 交换器 1 基因 NCX1 的遗传多态性与日本普通人群高血压的关联。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Hypertention Res. 27
• 作者: Y.Kobayashi;Y.Katanosaka;Y.Iwata;M.Shigekawa;S.Wakabayashi;Yuki Katanosaka et al.;Keigo Hamanaka et al.;Yuko Iwata et al.;Yuki Katanosaka et al.;Yoshihiro Kokubo et al.
• 通讯作者: Yoshihiro Kokubo et al.

Phosphorylation of Na+/Ca2+ exchanger in TAB-induced cariac hypertrophy

TAB 诱导的龋齿肥大中 Na /Ca2 交换体的磷酸化

• 发表时间: 2007
• 期刊: Ann.NY.Acad.Sci. (In Press)
• 作者: Y.Katanosaka;S.Wakabayashi;M.Shigekawa
• 通讯作者: M.Shigekawa