心不全発症におけるNa+/Ca2+交換体の役割

Na+/Ca2+交换器在心力衰竭发展中的作用

• 批准号: 04J04228
• 负责人: 片野坂 友紀
• 金额: $ 5.76万
• 依托单位: Okayama University (2006)National Cardiovascular Center Research Institute (2004-2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J04228/
• 关键词: 心不全; Na^+; Ca^<2+>交換体; Ca^<2+>ハンドリング; 心肥大; リン酸化による調節; PKC; calcineuri; カルシニューリン

心肥大・心不全発症時の心筋細胞は、細胞内の様々なシグナル伝達経路が活性化された状況にある。トランスジェニックマウスを利用した分子生物学的研究から、病態発症時の心筋細胞リモデリングには、Ca^<2+>依存性脱リン酸化酵素・カルシニューリンが大きくかかわっていることが明らかとなってきた(Molkentin JD,1998,Cell)。カルシニューリン活性は、細胞内Ca^<2+>濃度に左右されるため、心肥大・心不全発症時におけるCa^<2+>ハンドリングの分子機構を明らかにし、Ca^<2+>輸送体そのものをターゲットとした「Ca^<2+>ハンドリング是正治療」を目指すことは大変意義深いことである。本研究では、心筋細胞リモデリングをひきおこすCa^<2+>濃度をコントロールするCa^<2+>輸送体を新規心不全治療ターゲット分子として確立し、より効果的な心不全治療薬を開発することを目的としている。心筋細胞内Ca^<2+>ハンドリング異常は病態発症には深刻であるが、これまでの研究から、「単に筋小胞体Ca^<2+>ストア機能を亢進させて、細胞内のCa^<2+>オーバーロードを回避するだけでは病態を改善できない」例が複数報告されてきた。本年度は、細胞外への唯一のCa^<2+>排出系であるNa^+/Ca^<2+>交換体活性が著しく低下することが、心臓に直接的な機械負荷を与えるトリガーとなる血行動態の変動パターンに応じて大きく変化することを発見し、その後の心筋細胞リモデリングに大きな影響を与えることを示した(Katanosaka Y. et al. 2007,Annu.N.Y.Acad.Sci.)。

心肌肥大和心力衰竭发生时的心肌细胞处于各种细胞内信号转导途径被激活的状态。使用转基因小鼠的分子生物学研究表明，Ca 2+ 依赖性去磷酸酶、钙调神经磷酸酶显着参与病理状况发生时的心肌细胞重塑(Molkentin JD，1998，Cell)。由于钙调神经磷酸酶活性受细胞内Ca^<2+>浓度影响，我们将阐明心脏肥大和心力衰竭发生过程中Ca^<2+>处理的分子机制，并研究Ca^<2+>转运蛋白本身针对性地进行“Ca^<2+处理矫正治疗”具有重要意义。在本研究中，我们建立了控制引起心肌细胞重塑的Ca^2+浓度的Ca^2+转运蛋白作为心力衰竭治疗的新靶分子，旨在开发更有效的心力衰竭治疗药物目的是。细胞内Ca^<2+>处理异常对于病理状况的发展是严重的，但从以往的研究发现，“细胞内Ca^<2+>只是增强了肌浆网Ca^<2+>的储存功能。 <2+> 已有多例报道，仅通过避免超负荷无法改善病情。今年，我们发现 Na^+/Ca^<2+> 交换器（将 Ca^<2+> 排泄到细胞外的唯一系统）活性显着降低，从而触发直接他们发现，血流动力学根据血流动力学波动模式而发生显着变化，并表明它对随后的心肌细胞重塑有很大影响（Katanosaka Y. et al. 2007, Annu.N.Y.Acad.Sci.）。

项目成果

Association of genetic polymorphisms of Na/Ca exchanger 1 gene, NCX1, with hypertention in Japanese general population.

Na/Ca 交换器 1 基因 NCX1 的遗传多态性与日本普通人群高血压的关联。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Hypertention Res. 27
• 作者: Y.Kobayashi;Y.Katanosaka;Y.Iwata;M.Shigekawa;S.Wakabayashi;Yuki Katanosaka et al.;Keigo Hamanaka et al.;Yuko Iwata et al.;Yuki Katanosaka et al.;Yoshihiro Kokubo et al.
• 通讯作者: Yoshihiro Kokubo et al.

Phosphorylation of Na+/Ca2+ exchanger in TAB-induced cariac hypertrophy

TAB 诱导的龋齿肥大中 Na /Ca2 交换体的磷酸化

• 发表时间: 2007
• 期刊: Ann.NY.Acad.Sci. (In Press)
• 作者: Y.Katanosaka;S.Wakabayashi;M.Shigekawa
• 通讯作者: M.Shigekawa