Monitoring of the activity of cardiac mechanosensor

监测心脏机械传感器的活动

基本信息

批准号：
20K20644
负责人：
片野坂友紀
金额：
$ 16.47万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-07-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

心不全とは心臓のポンプ機能が低下して、抹消臓器に充分な血液を送れない状態である。わが国では75歳以上の約50%が心不全患者である。発症後の5年生存率も悪く、決定的な治療法が無い。心不全に至る原因や過程は一様ではないが、唯一、高血圧などのメカニカルストレスは共通の引き金である。このため、メカノセンサーを介した心不全発症機構の解明による画期的治療法の確立が期待されている。これまでの我々の研究から、心臓のメカノセンサーの分子実体はTRPV2であり、心臓の形や機能の維持にはTRPV2を介したCa2+シグナルが必須であることが明らかとなってきた。しかしながら、拍動している心臓において、『メカノセンサーを介したCa2+シグナルが心筋細胞のどの部位で生じて』、『血行動態変化に伴ってシグナルがどのように変化するのか』については全く明らかになっていない。本研究では、拍動している心臓においてTRPV2を介したCa2+シグナルを可視化し、心筋細胞内の機械受容機構（メカノトランスダクション）の起点と、その分子基盤を解明する。本年度は、心筋細胞にGCamp6を発現するTRPV2cKOマウスが完成した。コントロールGCamp6マウスの心臓組織切片を用いて、介在板部位にGCamp6シグナルが観察されることを確認したため、現在は、TRPV2発現の有無によって、このシグナル強度が変化するか検討している。また、このマウスの新生児より、培養心筋細胞を単離し、心拍に伴って介在板部位の蛍光強度が変化するか検討している。

心力衰竭是降低心脏的泵功能，无法将足够的血液发送到外围器官。在日本，大约75岁以上的人中，约有50％是心力衰竭患者。发作后的五年生存率也很差，没有明确的治疗方法。导致心力衰竭的原因和过程不是统一的，但是高血压等机械应力是唯一的常见触发因素。因此，预计将通过阐明通过机械传感器阐明心力衰竭发作的机制来建立开创性的治疗方法。我们以前的研究表明，心脏机械传感器的分子实体是TRPV2，并且TRPV2介导的Ca2+信号对于维持心脏的形状和功能至关重要。但是，目前尚不清楚“通过机械传感器发生在心肌细胞处的Ca2+信号在哪里发生”或“信号如何随血流动力学变化而变化”。在这项研究中，我们在跳动心脏中可视化TRPV2介导的Ca2+信号，并阐明了心肌细胞内的机械感受器机制（机械转导）的起源及其分子基础。今年，在心肌细胞中表达GCAMP6的TRPV2CKO小鼠已完成。我们已经证实，使用对照GCAMP6小鼠的心脏组织切片在板间部位观察到GCAMP6信号，目前正在研究TRPV2表达是否会改变信号强度。此外，培养的心肌细胞是从新生小鼠中分离出来的，我们正在检查板间部位的荧光强度是否随心跳而变化。