BMPシグナルが制御する幹細胞による腎臓の発生・再生・癌進展メカニズムの解明

阐明 BMP 信号控制的干细胞肾脏发育、再生和癌症进展的机制

基本信息

批准号：
21200080
负责人：
柳田素子
金额：
$ 19.8万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research a proposed research project)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21200080/
关键词：
腎臓病 BMP 幹細胞慢性腎臓病再生発生ネフロン腎臓

项目摘要

本研究では、本研究は組織幹細胞の維持システムを中心として、腎臓の発生段階および成体腎の修復、腎細胞がんの進展における骨形成因子BMPの役割を解明することを目標とした。【1】腎発生における幹細胞(後腎間葉系細胞)維持に関するBMP-7の機能解析と下流エフェクター分子の同定申請者はBMP7欠損マウスで腎臓の機能単位であるネフロン数が少ないことに着目し、BMP7が腎臓のネフロン前駆細胞プールを未分化な状態で維持、生存させることを見いだした。さらにこの下流因子シグナルとしてSmadおよびsix2を同定し、BMP7/Smad/Six2経路が前駆細胞維持に必須であることを発見した。現在論文投稿し、revise中である。申請者らは同マウスの前脳でも幹細胞が減少していることを見出しており、BMP7が広範な幹細胞維持に関与していると考えられる。【2】成体腎のさまざまな細胞におけるBMP拮抗分子の機能解析申請者は、成体腎の遠位尿細管にはUSAG-1が、近位尿細管にはTsukushiが、ポドサイトにはTwsgが発現しており、それぞれの欠損マウスで、腎障害がどのように修飾されるか検証した。USAG-1欠損マウスでは、近位尿細管障害や糸球体障害が軽減したほか(文献1)、Tsukushi欠損マウスでは組織幹細胞が存在すると言われる近位尿細管の増殖が増加し、腎障害修復が促進されること、Twsg欠損マウスではポドサイト障害に抵抗性であることを見いだした(投稿準備中)。【3】腎細胞がんの進展におけるBMPシグナルの役割の解析癌にも癌幹細胞が存在し、治療抵抗性の原因となっている。申請者はBMP7の下流因子six2がヒト腎細胞がんに高発現することを見いだし、悪性度との相関について検討を行った。本研究は申請者が見出した発生段階におけるBMP-7の幹細胞維持システムに端を発し、「発生、腎臓病、癌」という異なったシステムにおける幹細胞とBMPの共通原理を探求した。

在本研究中，我们旨在阐明骨形态发生因子BMP在肾脏发育、成人肾脏修复和肾细胞癌进展阶段的作用，重点关注组织干细胞的维持系统。 [1] BMP-7的功能分析和肾脏发育过程中与干细胞（后肾间充质细胞）维持相关的下游效应分子的鉴定申请人关注的是BMP7缺陷小鼠的肾单位较少，而肾单位是肾发育的功能单位。研究人员发现，BMP7 可以维持肾脏中的肾单位祖细胞库处于未分化状态并使其存活。此外，我们确定了 Smad 和 Six2 为下游因子信号，并发现 BMP7/Smad/Six2 途径对于祖细胞的维持至关重要。论文已提交，目前正在修改中。申请人还发现，同一小鼠前脑中的干细胞减少，表明BMP7参与广泛的干细胞维持。 [2] 成年肾脏各种细胞中 BMP 拮抗剂分子的功能分析我们检查了每只缺陷小鼠的肾脏损伤是如何改变的。在 USAG-1 缺陷小鼠中，近端肾小管损伤和肾小球损伤减少（参考文献 1），而在 Tsukushi 缺陷小鼠中，据说存在组织干细胞的近端肾小管增殖增加，肾损伤修复受损我们发现 Twsg 缺陷的小鼠能够抵抗足细胞损伤（准备提交）。 [3] BMP信号在肾细胞癌进展中的作用分析肿瘤干细胞也存在并且是治疗抵抗的原因。申请人发现BMP7下游因子six2在人肾细胞癌中高表达，并研究其与恶性肿瘤的相关性。本研究从申请人发现发育阶段的BMP-7干细胞维持系统开始，探讨干细胞和BMP在“发育、肾病、癌症”等不同系统中的共同原理。