BMPシグナルが制御する幹細胞による腎臓の発生・再生・癌進展メカニズムの解明

阐明 BMP 信号控制的干细胞肾脏发育、再生和癌症进展的机制

基本信息

批准号：
21200080
负责人：
柳田素子
金额：
$ 19.8万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research a proposed research project)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21200080/
关键词：
腎臓病 BMP 幹細胞慢性腎臓病再生発生ネフロン腎臓

项目摘要

本研究では、本研究は組織幹細胞の維持システムを中心として、腎臓の発生段階および成体腎の修復、腎細胞がんの進展における骨形成因子BMPの役割を解明することを目標とした。【1】腎発生における幹細胞(後腎間葉系細胞)維持に関するBMP-7の機能解析と下流エフェクター分子の同定申請者はBMP7欠損マウスで腎臓の機能単位であるネフロン数が少ないことに着目し、BMP7が腎臓のネフロン前駆細胞プールを未分化な状態で維持、生存させることを見いだした。さらにこの下流因子シグナルとしてSmadおよびsix2を同定し、BMP7/Smad/Six2経路が前駆細胞維持に必須であることを発見した。現在論文投稿し、revise中である。申請者らは同マウスの前脳でも幹細胞が減少していることを見出しており、BMP7が広範な幹細胞維持に関与していると考えられる。【2】成体腎のさまざまな細胞におけるBMP拮抗分子の機能解析申請者は、成体腎の遠位尿細管にはUSAG-1が、近位尿細管にはTsukushiが、ポドサイトにはTwsgが発現しており、それぞれの欠損マウスで、腎障害がどのように修飾されるか検証した。USAG-1欠損マウスでは、近位尿細管障害や糸球体障害が軽減したほか(文献1)、Tsukushi欠損マウスでは組織幹細胞が存在すると言われる近位尿細管の増殖が増加し、腎障害修復が促進されること、Twsg欠損マウスではポドサイト障害に抵抗性であることを見いだした(投稿準備中)。【3】腎細胞がんの進展におけるBMPシグナルの役割の解析癌にも癌幹細胞が存在し、治療抵抗性の原因となっている。申請者はBMP7の下流因子six2がヒト腎細胞がんに高発現することを見いだし、悪性度との相関について検討を行った。本研究は申請者が見出した発生段階におけるBMP-7の幹細胞維持システムに端を発し、「発生、腎臓病、癌」という異なったシステムにおける幹細胞とBMPの共通原理を探求した。

在这项研究中，目的是阐明BMP在肾脏的发育阶段，成年肾脏的修复以及肾细胞癌的发展，重点是组织干细胞维持系统。 [1] Functional analysis of BMP-7 for the maintenance of stem cells (epirenal mesenchymal cells) during renal development and identification of downstream effector molecules The applicant focused on the low number of nephrons, a functional unit of the kidney in BMP7-deficient mice, and found that BMP7 maintains and survives the nephron progenitor cell pool in the kidney in an undifferentiated state.此外，我们将SMAD和Six2确定为下游因子信号，并发现BMP7/SMAD/SIX2途径对于前体细胞维持至关重要。我目前已经提交了论文，目前正在修改。申请人发现干细胞在同一小鼠的前脑中也减少了，并且看来BMP7参与了广泛的干细胞维持。 [2]在成年肾细胞中BMP拮抗剂分子的功能分析的申请人检查了如何在每只缺陷的小鼠中修饰肾脏损伤，USAG-1在成年肾脏的远端小管中表达，tsukushi在近端小管中表达，在podococytes中表达的tsukushi损伤。 In addition to reducing proximal tubular and glomerular disorders in USAG-1-deficient mice (Reference 1), we found that proliferation of proximal tubules, which are said to be present in Tsukushi-deficient mice, increased proliferation of proximal tubules, which are said to be present in tissue stem cells, promoted renal damage repair, and that Twsg-deficient mice are resistant到足细胞疾病（准备发布）。 [3]分析BMP信号在癌症干细胞发育中的作用也存在于癌症中，从而引起治疗耐药性。申请人发现，BMP7的下游因子62在人类肾细胞癌中高度表达，并检查了与恶性肿瘤的相关性。这项研究始于申请人发现的发育阶段的BMP-7的干细胞维护系统，并在不同系统中探索了干细胞和BMP的共同原理：发育，肾脏疾病和癌症。