腎疾患進展増悪における新規BMP拮抗分子USAG-1の機能解析

新型BMP拮抗剂分子USAG-1在肾脏疾病进展和恶化中的功能分析

基本信息

批准号：
17790551
负责人：
柳田素子
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790551/
关键词：
腎臓病 BMP 分子生物学腎不全ノックアウトマウス

项目摘要

糖尿病患者数の増加に伴い新規透析導入患者は年々増加しており、腎不全治療薬の開発は急務である。しかしながら、従来の腎疾患治療薬は予防的であり、一旦形成された腎不全を回復させる薬剤は未だ見つかっていない。近年、糖尿病性腎症を含む各種腎疾患モデルにおいてBMP-7(Bone Morphogenetic Protein)を投与すると腎機能が回復することが報告された。これは腎不全からの回復という点では画期的だが、BMP-7受容体が腎臓に限局しないため他臓器における副作用が強く、実用化には至っていない。私たちはGeneChipを用いた腎臓特異的遺伝子検索の過程でUSAG-1(Uterine Sensitization-Associated Gene 1)が腎臓特異的に発現する新規BMP拮抗分子であり、その発現部位がBMP-7と一致することを見出した。さらに『USAG-1が腎臓においてBMP-7の腎障害修復機能を抑制することで腎疾患進展促進因子として働いている』という仮説をたて、それを証明するために、USAG-1遺伝子欠損マウス(以後KO)を作成した。KOは各種尿細管モデルにおいて腎障害抵抗性であり、その死亡率、組織障害や腎機能低下は野生型マウスと比べ著明に軽減されていた。またKOではBMP下流シグナルが著明に増強していること、KOにBMP-7の中和抗体を投与すると腎障害抵抗性が抑制されることから、KOの腎障害抵抗性はBMP-7の腎修復機能の増強を介したものであることが示唆された。さらに腎臓に発現するBMP拮抗分子の中でUSAG-1が最も多く発現しており、BMP-7と同様の発現パターンを示すことから、生体内においてもUSAG-1はBMP-7の中心的な阻害因子として機能しており、USAG-1/BMP-7の相互作用を抑制する薬剤には腎不全治療薬としての可能性があると考えられた。USAG-1の発現が腎臓特異的であることから、USAG-1をターゲットにした治療薬のほうがBMP-7の投与よりも副作用が少ないことが期待される。

随着糖尿病患者数量的增加，新接受透析的患者数量逐年增加，开发治疗肾衰竭的药物刻不容缓。然而，传统的肾脏疾病治疗方法都是预防性的，目前还没有发现可以逆转肾衰竭发生的药物。近年来，有报道称，施用BMP-7（骨形态发生蛋白）可以恢复包括糖尿病肾病在内的各种肾脏疾病模型的肾功能。虽然这对于肾衰竭的恢复来说是革命性的，但尚未投入实际应用，因为 BMP-7 受体并不局限于肾脏，会对其他器官造成强烈的副作用。在利用GeneChip进行肾脏特异性基因搜索过程中，我们发现USAG-1（Uterine Sensitization-Associated Gene 1）是一种新型的在肾脏中特异性表达的BMP拮抗分子，其表达位点与BMP-7相匹配。我发现了。此外，我们推测“USAG-1通过抑制肾脏中BMP-7的肾损伤修复功能，成为促进肾脏疾病进展的因素”，为了证明这一点，我们用小鼠进行了实验缺乏 USAG-1 基因（以下简称 KO）被创建。 KO小鼠在各种肾小管模型中均能抵抗肾损伤，其死亡率、组织损伤和肾功能下降均较野生型小鼠显着降低。此外，KO中BMP下游信号显着增强，并且当向KO施用BMP-7中和抗体时，肾损伤抵抗力被抑制，这表明该效果是通过增强肾修复功能介导的。此外，USAG-1在肾脏中表达的BMP拮抗剂分子中表达最多，并且表现出与BMP-7相似的表达模式，其作为抑制因子和抑制USAG-1/BMP-的药物发挥作用。 7 相互作用被认为具有作为肾衰竭治疗剂的潜力。由于 USAG-1 的表达具有肾脏特异性，因此靶向 USAG-1 的治疗剂预计比施用 BMP-7 具有更少的副作用。