腎疾患進展増悪における新規BMP拮抗分子USAG-1の機能解析

新型BMP拮抗剂分子USAG-1在肾脏疾病进展和恶化中的功能分析

基本信息

批准号：
17790551
负责人：
柳田素子
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790551/
关键词：
腎臓病 BMP 分子生物学腎不全ノックアウトマウス

项目摘要

糖尿病患者数の増加に伴い新規透析導入患者は年々増加しており、腎不全治療薬の開発は急務である。しかしながら、従来の腎疾患治療薬は予防的であり、一旦形成された腎不全を回復させる薬剤は未だ見つかっていない。近年、糖尿病性腎症を含む各種腎疾患モデルにおいてBMP-7(Bone Morphogenetic Protein)を投与すると腎機能が回復することが報告された。これは腎不全からの回復という点では画期的だが、BMP-7受容体が腎臓に限局しないため他臓器における副作用が強く、実用化には至っていない。私たちはGeneChipを用いた腎臓特異的遺伝子検索の過程でUSAG-1(Uterine Sensitization-Associated Gene 1)が腎臓特異的に発現する新規BMP拮抗分子であり、その発現部位がBMP-7と一致することを見出した。さらに『USAG-1が腎臓においてBMP-7の腎障害修復機能を抑制することで腎疾患進展促進因子として働いている』という仮説をたて、それを証明するために、USAG-1遺伝子欠損マウス(以後KO)を作成した。KOは各種尿細管モデルにおいて腎障害抵抗性であり、その死亡率、組織障害や腎機能低下は野生型マウスと比べ著明に軽減されていた。またKOではBMP下流シグナルが著明に増強していること、KOにBMP-7の中和抗体を投与すると腎障害抵抗性が抑制されることから、KOの腎障害抵抗性はBMP-7の腎修復機能の増強を介したものであることが示唆された。さらに腎臓に発現するBMP拮抗分子の中でUSAG-1が最も多く発現しており、BMP-7と同様の発現パターンを示すことから、生体内においてもUSAG-1はBMP-7の中心的な阻害因子として機能しており、USAG-1/BMP-7の相互作用を抑制する薬剤には腎不全治療薬としての可能性があると考えられた。USAG-1の発現が腎臓特異的であることから、USAG-1をターゲットにした治療薬のほうがBMP-7の投与よりも副作用が少ないことが期待される。

随着糖尿病患者数量的增加，接受透析的新患者的数量逐年增加，并且紧急治疗肾衰竭的药物的开发是紧急的。但是，常规的肾脏疾病治疗是预防性的，一旦形成肾功能，尚未发现肾衰竭。最近，据报道，在包括糖尿病肾病在内的各种肾脏疾病模型中，施用BMP-7（骨形态发生蛋白）可恢复肾功能。就肾衰竭恢复而言，这是一个开创性的因素，但是由于BMP-7受体未定位于肾脏，因此在其他器官中具有强大的副作用，因此在实际使用中没有引入。在使用Genechip进行肾脏特异性基因搜索过程中，我们发现USAG-1（子宫敏化相关基因1）是一种新型的BMP拮抗剂分子，在肾脏中特别表达，并且其表达位点与BMP-7一致。此外，我们创造了一个假说，即“ USAG-1通过抑制肾脏损伤修复肾脏的功能来充当肾脏疾病进展启动子，并证明这一点，我们创建了一个USAG-1基因缺陷型小鼠（以下是KO）。KO在各种肾小管上的损害和肾脏损害的损害与肾脏的损害相比，对肾小管的损害具有明显的损害，并造成了肾脏的损害，该损坏是多种损害的，该模型和肾脏的损害均具有较大的损害，并造成了肾脏的损害，并造成了肾脏的损害，组织损坏了，该损坏是在肾脏中造成的，该损坏是在肾脏中造成的，该模型和肾脏损害的损害均可及其损害。野生型小鼠。它表现出类似于BMP-7的表达模式，因此可以认为，在体内抑制USAG-1/BMP-7相互作用的药物可能是肾功能衰竭的治疗剂，因为USAG-1表达是肾脏特异性的。