R-spondin1の腸管保護による造血幹細胞移植の成績向上の試み

尝试通过保护R-spondin1肠道来改善造血干细胞移植的效果

• 批准号: 20659153
• 负责人: 豊嶋 崇徳
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659153/
• 关键词: GVHD; R-spondinl; 腸管; 腸幹細胞; Wntシグナル

R-spondinl(R-Spol)の作用機序についてさらなる検討を加えた。WntシグナルはT細胞の機能分化に関連していることが報告されており、Wntシグナル活性化作用を有するR-SpolのT細胞機能分化に及ぼす影響を検討した。まずin vitroでT細胞をCD3/CD28で刺激培養する際に各種濃度のR-Spolを添加し、T細胞増殖とCD62L,CD44発現に対する影響を検討したが、変化を認めなかった。次にin vivoで同種骨髄移植後のアロ応答性T細胞のeffector/memory T細胞分化へのR-Spolの影響を検討したが変化を認めなかった。Foxp3陽性制御性T細胞数にも変化は見られなかった。これらの結果からR-Spolの全身性GVHD抑制効果はT細胞に対する直接的な影響ではなく、前年度までに明らかになった腸管傷害を軽減することにより間接的にもたらされたと考えられた。これを証明するために、移植前処置を実施せずに、MHC不適合のB6ドナーからB6D2F1レシピエントへの骨髄移植モデルにおいて移植day-3からday-1.day1からday3までR-spondinl 200μgを静脈内投与した.移植後のGVHDの重症度と生存率を観察したところ,R-spol投与によるGVHD抑制効果はみられなかった。以上の結果から,R-spolは移植前処置から腸管を保護し,その後のGVHDを軽減する可能性が示唆された.

我们进一步研究了 R-spondinl (R-Spol) 的作用机制。有报道称Wnt信号与T细胞的功能分化有关，我们研究了具有Wnt信号激活作用的R-Spol对T细胞功能分化的影响。首先，我们在体外培养CD3/CD28刺激的T细胞时添加不同浓度的R-Spol，并检测其对T细胞增殖以及CD62L和CD44表达的影响，但没有观察到变化。接下来，我们在体内研究了R-Spol对同种异体骨髓移植后同种反应性T细胞的效应/记忆T细胞分化的影响，但没有观察到变化。 Foxp3 阳性调节性 T 细胞的数量没有观察到变化。这些结果表明，R-Spol的全身GVHD抑制作用并不是对T细胞的直接作用，而是通过减少前一年已经明显的肠道损伤而间接产生的。为了证明这一点，我们从移植第3天到第1天静脉注射200μg R-spondinl，当我们观察GVHD的严重程度和移植后的存活率时，我们发现R-spol给药对GVHD没有抑制作用。这些结果表明 R-spol 可以在移植准备过程中保护肠道并减少随后的 GVHD。

项目成果

T cell Toll-like receptors play a critical role in graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia

T细胞Toll样受体在移植物抗宿主病和移植物抗白血病中发挥关键作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Kadowaki M;Aoyama K;Koyama M;Sakoda Y;Takeda K;Liu C;Akashi K;Tanimoto M;Teshima T
• 通讯作者: Teshima T

Pre-Transplant CSF-1 Therapy Expands the Recipient Macrophage Pool and Modulates Graft Versus Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation

移植前 CSF-1 疗法可扩大受者巨噬细胞库并调节同种异体造血细胞移植后的移植物抗宿主病

• 发表时间: 2010
• 作者: Hashimoto D;Andrew C;Melanie G;Marylene L;Florent G;Teshima T;Miriam M
• 通讯作者: Miriam M

Stimulation of Intestinal stem cells with R-spondin1 improves outcome of allogeneic stem cell transplantation by regulating systemic graft-versus-host desease

R-spondin1 刺激肠道干细胞通过调节系统性移植物抗宿主病改善同种异体干细胞移植的结果

• 发表时间: 2010
• 作者: Takashima S;Kadowaki M;Aoyama K;Koyama M;Oshima T;Tomizuka K;Akashi K;Teshima T
• 通讯作者: Teshima T

The Wnt agonist R-spondin1 regulates systemic graft-versus-host disease by protecting intestinal stem cells.

• DOI: 10.1084/jem.20101559
• 发表时间: 2011-02-14
• 期刊: The Journal of experimental medicine
• 作者: Takashima S;Kadowaki M;Aoyama K;Koyama M;Oshima T;Tomizuka K;Akashi K;Teshima T
• 通讯作者: Teshima T

Posttransplant administration of cyclophosphamide and donor lymphocyte infusion induces potent antitumor immunity to solid tumor

• DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-07-1742
• 发表时间: 2008-05-01
• 期刊: CLINICAL CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.5
• 作者: Eto, Masatoshi;Kamiryo, Yoriyuki;Naito, Seiji
• 通讯作者: Naito, Seiji