マウスモデルの開発による慢性GVHDの病態生理の解明

通过建立小鼠模型阐明慢性 GVHD 的病理生理学

• 批准号: 17659293
• 负责人: 豊嶋 崇徳
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659293/
• 关键词: graft-versus-host disease; chronic GVHD; thymus; tolerance; hematopoietic stem cell transplantation; negative selection

慢性GVHDモデルの確立B6-バックグラウンド(H-2^b)のMHCクラスIIノックアウト(II-KO)マウス由来のT細胞除去骨髄を、骨髄破壊的前処置後にC3H/HeN(H-2^k)マウスに移植した。T細胞除去骨髄移植であったため、急性GVHDは発症しなかった。移植後4週目には胸腺樹状細胞のMHCクラスIIの発現はみられず、II-KOドナー由来の樹状細胞で置換されていることが確認された。このホストで再構築されたCD4+T細胞はin vitroでドナー応答性であったが、CD8+T細胞はドナーにもホストにも反応しなかった。このことより胸腺樹状細胞がMHCクラスIIの発現を欠損したことから、病的なCD4+T細胞が出現したことが確認された。T細胞除去骨髄移植後40-50日頃に体重減少、ハンチング、脱毛、皮膚硬化などの症状を呈すようになり、最終的に移植後100日後の生存率は16%であった。これらのレシピエントにおいて、病理組織学的に皮膚、肝臓、肺、唾液腺で、ヒト慢性GVHDと類似した所見を確認した。この慢性GVHDは無胸腺レシピエントへの移植では全く発症しなかったことから、胸腺依存性であることが確認できた。また、ドナーが野生型であった場合にも発症せず、胸腺のnegative selection機構の異常によって発症したことが示された。またGVHDを発症したレシピエントから分離したCD4+T細胞を二次ホストにadoptive transferすることにより慢性GVHDが発症し、CD4+T細胞が主な責任細胞であると考えられた。興味深いことにこのCD4+T細胞はドナー応答性であり、慢性GVHDの発症にはドナー由来の抗原提示細胞が必要であった。これらの結果より、胸腺由来ドナーT細胞が慢性GVHDを起こしうることが初めて証明された。

慢性 GVHD 模型的建立 B6 背景 (H-2^b) 的 MHC II 类敲除 (II-KO) 小鼠的 T 细胞耗尽骨髓在清髓后用 C3H/HeN(H-2^k) 处理调理）被移植到小鼠体内。由于患者接受了去T细胞骨髓移植，因此没有发生急性GVHD。移植后4周，胸腺树突状细胞中未观察到MHC II类表达，证实它们已被来自II-KO供体的树突状细胞取代。用该宿主重建的 CD4+ T 细胞在体外对供体有反应，而 CD8+ T 细胞既没有供体也没有宿主反应。这证实胸腺树突状细胞缺乏 MHC II 类表达，导致病理性 CD4+ T 细胞的出现。 T细胞耗尽的骨髓移植后约40至50天开始出现体重减轻、狩猎、脱发和皮肤硬化等症状，移植后100天的最终存活率为16%。在这些受体中，皮肤、肝脏、肺和唾液腺的组织病理学结果与人类慢性 GVHD 相似。这种慢性 GVHD 在移植到无胸腺受体后根本没有发生，证实它是胸腺依赖性的。此外，即使供体是野生型，该疾病也没有发生，表明该疾病是由胸腺负选择机制异常引起的。此外，慢性GVHD是通过将从发生GVHD的受体分离的CD4+T细胞过继转移至第二宿主而发生的，并且CD4+T细胞被认为是主要的责任细胞。有趣的是，这些 CD4+ T 细胞具有供体反应性，并且供体来源的抗原呈递细胞是慢性 GVHD 的发生所必需的。这些结果首次证明胸腺来源的供体 T 细胞可以引起慢性 GVHD。

项目成果

FTY720 enhances the activation-induced apoptosis of donor T cells and modulates graft-versus-host disease

• DOI: 10.1002/eji.200636123
• 发表时间: 2007-01-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 5.4
• 作者: Hashimoto, Daigo;Asakura, Shoji;Teshima, Takanori
• 通讯作者: Teshima, Takanori

Stimulation of host NKT cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducing Th2 polarization of donor T cells

• DOI: 10.4049/jimmunol.174.1.551
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Hashimoto, D;Asakura, S;Teshima, T
• 通讯作者: Teshima, T

Donor-derived thymic-dependent T cells cause chronic graft-versus-host disease

• DOI: 10.1182/blood-2006-08-042853
• 发表时间: 2007-02-15
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Sakoda, Yukimi;Hashimoto, Daigo;Teshima, Takanori
• 通讯作者: Teshima, Takanori

Moth perforin and Fas ligand are require for to the regulation of alloreactive CD8+ T cells during acute graft-versus-host disease

急性移植物抗宿主病期间，需要蛾穿孔素和 Fas 配体来调节同种异体反应性 CD8 T 细胞

• 发表时间: 2005
• 期刊: Blood 105
• 作者: Maeda Y;et al.
• 通讯作者: et al.

Impact of HLA mismatch on graft-versus-host disease and graft failure after reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from related donors

降低强度调节相关供体同种异体造血干细胞移植后 HLA 错配对移植物抗宿主病和移植失败的影响

• 发表时间: 2005
• 期刊: British Journal of Haematology 130
• 作者: Teshima T;et. al.
• 通讯作者: et. al.