Study on mechanisms of immune and tissue tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

异基因造血干细胞移植后免疫及组织耐受机制研究

• 批准号: 21H02944
• 负责人: 豊嶋 崇徳
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02944/
• 关键词: GVHD; 幹細胞; 造血幹細胞移植; 白血病; 慢性GVHD; 疲弊T細胞; ミトコンドリア; R-Spondin; Gilteriinib; GVL

前年度に見出した同種造血幹細胞移植後の免疫寛容メカニズムに関する新知見を、マウスモデルを用いて確認実験を行い、そのメカニズムに研究へと展開した。ドナーT細胞疲弊のプロセスは多段階でありさまざまな疲弊T細胞（exhausted T-cell: Tex）サブセットが存在することが慢性ウイルス感染モデルを中心に明らかにされてきた。我々は本研究において、同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（GVHD）においても移行期疲弊T細胞（transitory Tex）が出現することを世界に先駆けて証明した。この移行期疲弊T細胞が疲弊T細胞に最終分化することでGVHDは終息し、免疫寛容が導入される。しかし我々の研究において、同種造血幹細胞移植後にGVHD予防として投与されるcyclosporine (CSP)が疲弊T細胞への最終分化を抑制し、移行期疲弊T細胞を増加させることがわかった。CSPはT細胞疲弊のマスター制御因子であるTOXの発現を抑制することがそのメカニズムであった。そこで臨床的意義を検討するために、マウス骨髄移植後にCSPを投与し、移植後14日目に脾臓からT細胞を採取し、移行期疲弊T細胞と最終疲弊T細胞をそれぞれソートし、二次マウスに移植した。その結果、移行期疲弊T細胞を投与したマウスでは体重減少、シルマー試験による涙液分泌量の低下、唾液腺の線維化がみられ、慢性GVHDが発症した。一方最終疲弊T細胞を投与した二次マウスではGVHDは発症しなかった。この結果は、臨床的に同種造血幹細胞移植後のGVHDが減少しないメカニズムと考えられ、移植後QOLの向上を目指した新たな研究の基盤となる重要なデータである。またミトコンドリアナノメディシンについてはマウスCAR-T細胞の作製に成功し、ミトコンドリアの導入に成功した。組織寛容については、組織送達R-spondinの設計についての検討を実施した。

我们进行了实验，以证实去年我们在小鼠模型中发现的同种异体造血干细胞移植后免疫耐受机制的新发现，并将该机制扩展到研究中。供体 T 细胞耗竭的过程是多步骤的，并且主要在慢性病毒感染模型中显示了各种耗竭 T 细胞 (Tex) 亚群的存在。在这项研究中，我们在世界上首次证明，同种异体造血干细胞移植后的移植物抗宿主病（GVHD）中也会出现过渡性衰竭T细胞（过渡性Tex）。这些过渡性衰竭T细胞最终分化为衰竭T细胞，终止GVHD并诱导免疫耐受。然而，在我们的研究中，我们发现异基因造血干细胞移植后作为 GVHD 预防使用环孢素 (CSP) 会抑制终末分化为耗竭 T 细胞并增加过渡耗竭 T 细胞。 CSP 的机制是抑制 TOX 的表达，TOX 是 T 细胞耗竭的主要调节因子。因此，为了检验临床意义，在小鼠骨髓移植后给予CSP，移植后第14天从脾脏收集T细胞，分选过渡期耗尽的T细胞和终末耗尽的T细胞，并二次移植到老鼠。结果，给予过渡性耗尽 T 细胞的小鼠表现出体重减轻、Schirmer 试验泪液分泌减少、唾液腺纤维化，并出现慢性 GVHD。另一方面，给予最终耗尽的T细胞的第二只小鼠并没有出现GVHD。该结果被认为是同种异体造血干细胞移植后临床上GVHD不降低的机制，并且是重要的数据，将为旨在改善移植后生活质量的新研究奠定基础。关于线粒体纳米医学，我们成功创建了小鼠CAR-T细胞，并成功将线粒体引入其中。关于组织耐受性，我们研究了组织递送的 R-spondin 的设计。

项目成果

ミトコンドリア製剤を用いた免疫細胞機能修飾法の開発とその利用法（仮称）

利用线粒体制剂修饰免疫细胞功能的方法的开发及其用途（暂名）

• 发表时间: 2022

University of Paris/APHA Hospital Saint Louis(フランス)

巴黎大学/圣路易斯 APHA 医院（法国）

Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT

钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制同种异体 SCT 后供体耗尽的 T 细胞的终末分化来抑制耐受诱导

• 发表时间: 2022
• 作者: Hajime Senjo;Daigo Hashimoto;Shinpei Kubota;Yuki Tanaka;Shinpei Harada ;Kazuki Yoneda;Zixuan Zhang;Xuanzhong Chen;Ryo Kikuchi;Yuta Hasegawa;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Yoshinori Hasegawa;Masaaki Murakami;DVM.;Ph.D. and Takanori Teshima
• 通讯作者: Ph.D. and Takanori Teshima

Graft-versus-host disease: a disorder of tissue regeneration and repair

• DOI: 10.1182/blood.2021011867
• 发表时间: 2021-11-04
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Chakraverty, Ronjon;Teshima, Takanori
• 通讯作者: Teshima, Takanori

Novel insights into biology and treatment of acute GVHD

对急性 GVHD 生物学和治疗的新见解

• 发表时间: 2022
• 作者: Karigane D;Haraguchi M;Toyama-Sorimachi N;Nishimura EK,?Takubo K.;Teshima T
• 通讯作者: Teshima T