Study on mechanisms of immune and tissue tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

异基因造血干细胞移植后免疫及组织耐受机制研究

• 批准号: 21H02944
• 负责人: 豊嶋 崇徳
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02944/
• 关键词: GVHD; 幹細胞; 造血幹細胞移植; 白血病; 慢性GVHD; 疲弊T細胞; ミトコンドリア; R-Spondin; Gilteriinib; GVL

前年度に見出した同種造血幹細胞移植後の免疫寛容メカニズムに関する新知見を、マウスモデルを用いて確認実験を行い、そのメカニズムに研究へと展開した。ドナーT細胞疲弊のプロセスは多段階でありさまざまな疲弊T細胞（exhausted T-cell: Tex）サブセットが存在することが慢性ウイルス感染モデルを中心に明らかにされてきた。我々は本研究において、同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（GVHD）においても移行期疲弊T細胞（transitory Tex）が出現することを世界に先駆けて証明した。この移行期疲弊T細胞が疲弊T細胞に最終分化することでGVHDは終息し、免疫寛容が導入される。しかし我々の研究において、同種造血幹細胞移植後にGVHD予防として投与されるcyclosporine (CSP)が疲弊T細胞への最終分化を抑制し、移行期疲弊T細胞を増加させることがわかった。CSPはT細胞疲弊のマスター制御因子であるTOXの発現を抑制することがそのメカニズムであった。そこで臨床的意義を検討するために、マウス骨髄移植後にCSPを投与し、移植後14日目に脾臓からT細胞を採取し、移行期疲弊T細胞と最終疲弊T細胞をそれぞれソートし、二次マウスに移植した。その結果、移行期疲弊T細胞を投与したマウスでは体重減少、シルマー試験による涙液分泌量の低下、唾液腺の線維化がみられ、慢性GVHDが発症した。一方最終疲弊T細胞を投与した二次マウスではGVHDは発症しなかった。この結果は、臨床的に同種造血幹細胞移植後のGVHDが減少しないメカニズムと考えられ、移植後QOLの向上を目指した新たな研究の基盤となる重要なデータである。またミトコンドリアナノメディシンについてはマウスCAR-T細胞の作製に成功し、ミトコンドリアの導入に成功した。組織寛容については、組織送達R-spondinの設計についての検討を実施した。

我们在上一年发现的同种异体造血干细胞移植后有关免疫耐受性机制的新发现已使用小鼠模型确认，并将机制发展为研究。供体T细胞疲劳的过程是多阶段，并且已经揭示了各种耗尽的T细胞（TEX）子集的存在，主要是在慢性病毒感染模型中。在这项研究中，我们证明了同种异体造血干细胞移植后，过渡性疲劳T细胞也出现在移植物抗宿主病（GVHD）中。当这些过渡耗尽的T细胞终止分化为耗尽的T细胞时，GVHD被终止并引入免疫耐受性。但是，在我们的研究中，我们发现同种异体造血干细胞移植后，环孢素（CSP）抑制末端分化为耗尽的T细胞并增加过渡耗尽的T细胞。 CSP背后的机制是抑制T细胞疲劳的主要调节剂Tox的表达。为了研究临床意义，在植入后的第14天，从脾脏中收集了小鼠骨髓移植后进行CSP，并将过渡性耗尽的T细胞和最终耗尽的T细胞分类，然后将其植入二次小鼠。结果，接受过渡性T细胞的小鼠显示体重减轻，由于Schirmer检测而导致的泪水分泌量减少以及唾液腺的纤维化，导致慢性GVHD。另一方面，在接收最终耗尽的T细胞的二次小鼠中没有发生GVHD。这些结果被认为是一种机制，在同种异体造血干细胞的临床移植后不会降低GVHD，并且是重要数据，它将作为旨在改善移植后生活质量的新研究的基础。此外，线粒体二氨二霉素成功地在小鼠CAR-T细胞中产生，并成功引入了线粒体。关于组织耐受性，我们进行了一项有关组织递送R-Spondin的设计的研究。

项目成果

ミトコンドリア製剤を用いた免疫細胞機能修飾法の開発とその利用法（仮称）

利用线粒体制剂修饰免疫细胞功能的方法的开发及其用途（暂名）

• 发表时间: 2022

University of Paris/APHA Hospital Saint Louis(フランス)

巴黎大学/圣路易斯 APHA 医院（法国）

Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT

钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制同种异体 SCT 后供体耗尽的 T 细胞的终末分化来抑制耐受诱导

• 发表时间: 2022
• 作者: Hajime Senjo;Daigo Hashimoto;Shinpei Kubota;Yuki Tanaka;Shinpei Harada ;Kazuki Yoneda;Zixuan Zhang;Xuanzhong Chen;Ryo Kikuchi;Yuta Hasegawa;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Yoshinori Hasegawa;Masaaki Murakami;DVM.;Ph.D. and Takanori Teshima
• 通讯作者: Ph.D. and Takanori Teshima

Graft-versus-host disease: a disorder of tissue regeneration and repair

• DOI: 10.1182/blood.2021011867
• 发表时间: 2021-11-04
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Chakraverty, Ronjon;Teshima, Takanori
• 通讯作者: Teshima, Takanori

Novel insights into biology and treatment of acute GVHD

对急性 GVHD 生物学和治疗的新见解

• 发表时间: 2022
• 作者: Karigane D;Haraguchi M;Toyama-Sorimachi N;Nishimura EK,?Takubo K.;Teshima T
• 通讯作者: Teshima T