組換え遺伝子(Rad51)を用いた耐性がんの治療

使用重组基因（Rad51）治疗耐药癌症

基本信息

批准号：
12217129
负责人：
森田隆
金额：
$ 2.88万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217129/
关键词：
DNA修復 Rad51遺伝子アンチセンス遺伝子治療放射線治療

项目摘要

がんの化学療法や放射線療法には、がんのもつ自然耐性、あるいは獲得耐性によって、臨床的な治療効果に限界がみられることがある。さらに、いずれの治療においても正常組織が障害を起こさないようにするために照射する放射線強度、抗がん剤の濃度を抑える必要があり、十分な治療効果が得られないことが問題である。このようながん治療の障害となる放射線や抗がん剤に対する耐性を抑制し、より効果的で安全ながん治療法を開発することは重要である。哺乳動物のRad51遺伝子は、放射線やアルキル化剤などによるDNA二重鎖切断の組換え修復に関与していると考えられる。Rad51遺伝子は精巣、卵巣、脾臓、胸腺、小腸、子宮など、分裂の盛んな組織で発現しており、細胞周期のG1後期からS期に強く発現している。さらに、Rad51遺伝子のノックアウトマウスは胚発生初期で致死となることから、この遺伝子は細胞増殖に非常に重要であると考えられる。我々は、Rad51遺伝子に対するアンチセンスDNAを合成し、培養細胞に添加した。その結果、細胞の放射線に対する感受性が高くなるとともに、細胞の増殖能が低下した。また悪性のグリオーマ細胞をマウスに移植する実験では、Rad51アンチセンスDNAの処理で延命効果が認められた。さらに、放射線照射とアンチセンスDNAの両方の処置を行った場合マウスの生存日数は、著しく延長することが明らかとなった。このように放射線や抗がん剤治療にRad51アンチセンスを用いた遺伝子治療を併用することにより、低線量、低濃度でのがん治療あるいは耐性がんの克服に役立ち、治療のQOLを高めるためにも重要であると考えられる。

癌症化疗和放疗的临床疗效可能受到癌症天然或获得性耐药性的限制。此外，在任何治疗中，都需要抑制放射线强度和抗癌药物的浓度，以防止对正常组织的损伤，从而带来治疗效果不足的问题。抑制癌症治疗的障碍——放射线和抗癌药物的耐药性，并开发更有效、更安全的癌症治疗方法非常重要。哺乳动物Rad51基因被认为参与由辐射、烷化剂等引起的DNA双链断裂的重组修复。 Rad51基因在活跃分裂的组织中表达，如睾丸、卵巢、脾脏、胸腺、小肠和子宫，并且在细胞周期的G1晚期至S期强烈表达。此外，由于 Rad51 基因敲除小鼠在胚胎发育早期就会死亡，因此该基因被认为对细胞增殖极其重要。我们合成了针对 Rad51 基因的反义 DNA，并将其添加到培养的细胞中。结果，细胞对辐射变得更加敏感，并且增殖能力下降。此外，在将恶性神经胶质瘤细胞移植到小鼠体内的实验中，发现用Rad51反义DNA治疗具有存活效果。此外，研究表明，同时进行放射线照射和反义DNA治疗时，小鼠的存活时间显着延长。这样，基于Rad51反义的基因疗法与放射和抗癌药物治疗的结合将有助于在低剂量和浓度下治疗癌症或克服耐药癌症，提高治疗的QOL也被认为是重要的。