Identification of molecular mechanisms and the targets using in vitro carcinogenesis model of endometrial cancer.

使用子宫内膜癌体外致癌模型鉴定分子机制和靶点。

基本信息

批准号：
20390432
负责人：
KYO Satoru
金额：
$ 12.31万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20390432/
关键词：
子宮内膜癌癌化モデル分子標的

项目摘要

In the present study, we investigated the molecular targets of KRAS signals using tumorigenic cells with oncogenic KRAS mutation established from TERT-immortalized endometrial epithelial cells. We first confirmed that the Raf-Erk pathway, but not the PI3K-Akt pathway, was activated in KRAS-tumorigenic cells. However, the introduction of constitutively active MEK into immortalized cells to mimic Raf-Erk activation failed to obtain tumorigenic phenotypes, indicating the existence of other carcinogenic pathways triggered by KRAS Recent evidence suggestive of linkage with KRAS signals prompted us to examine the involvement of NF-κB in endometrial carcinogenesis. We found that the DNA binding activity of NF-κB was markedly elevated in KRAS-tumorigenic cells compared to TERT-immortalized cells. Furthermore, the ability of NF-κB to activate the target gene promoters significantly increased in KRAS-tumorigenic cells. Introduction of a mutant IκB that is resistant to degradation and thereby enhances the inhibitory effect on NF-κB largely abrogated the transformed phenotypes of KRAS-tumorigenic cells. Thus, oncogenic KRAS signals contributed to the tumorigenic phenotypes of endometrial cells by activating the transcription function of NF-κB. These findings clearly show that NF-κB activation is a novel target of oncogenic KRAS in endometrial carcinogenesis, implying the potential utility of NF-κB inhibitors for endometrial cancer chemoprevention, especially with KRAS mutation.

在本研究中，我们使用由 TERT 永生化子宫内膜上皮细胞建立的具有致癌 KRAS 突变的致瘤细胞研究了 KRAS 信号的分子靶标。 KRAS致瘤细胞然而，将组成型活性MEK引入永生化细胞以模拟Raf-Erk激活未能获得致瘤表型，表明 KRAS 引发的其他致癌途径的存在最近的证据表明与 KRAS 存在联系，这促使我们研究 NF-κB 在子宫内膜癌发生中的作用我们发现 NF-κB 的 DNA 结合活性在 KRAS 致瘤过程中显着升高。与 TERT 永生化细胞相比，KRAS 致瘤细胞中 NF-κB 激活靶基因启动子的能力显着增强。 IκB 能够抵抗降解，从而增强对 NF-κB 的抑制作用，从而在很大程度上消除了 KRAS 致瘤细胞的转化表型，因此，致癌 KRAS 信号通过激活 NF-κB 的转录功能，促进了子宫内膜细胞的致瘤表型。这些发现清楚地表明 NF-κB 激活是致癌 KRAS 在子宫内膜癌发生中的一个新靶标，这意味着NF-κB 抑制剂用于子宫内膜癌的化学预防，尤其是 KRAS 突变的子宫内膜癌。

项目成果

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子宮内膜癌において変異型KRASの下流でNFkBが活性化され、癌形質獲得に寄与する

NFkB 在子宫内膜癌中突变 KRAS 的下游被激活，有助于癌症性状的获得。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ishii H;Takahara M;Harabuchi Y;Klein E;水本泰成京哲高倉正博中村充宏森紀子生駒友美井上正樹
通讯作者：
水本泰成京哲高倉正博中村充宏森紀子生駒友美井上正樹

Understanding and exploiting hTERT promoter regulation for diagnosis and treatment of human cancers

DOI：
10.1111/j.1349-7006.2008.00878.x
发表时间：
2008-08-01
期刊：
CANCER SCIENCE
影响因子：
5.7
作者：
Kyo, Satoru;Takakura, Masahiro;Inoue, Masaki
通讯作者：
Inoue, Masaki

Dianogest, a synthetic progestine, inhibits prostaglandin E2 production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a sheroid culture system.

Dianogest 是一种合成孕激素，可抑制 sheroid 培养系统中人子宫内膜上皮细胞的前列腺素 E2 产生和芳香酶表达。

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
Steroids 76
影响因子：
0
作者：
Shimizu Y;Mita S;Takeuchi T;Notsu T;Mizuguchi K;Kyo S.
通讯作者：
Kyo S.

Stathmin, a microtubule regulatory protein is associated with hypoxia-inducible factor-la levels in human endometrial and endothelial cells

Stathmin 是一种微管调节蛋白，与人子宫内膜和内皮细胞缺氧诱导因子 1a 水平相关

DOI：
发表时间：
期刊：
Endocrinology 150(in press)
影响因子：
0
作者：
Yoshie M;Miyajima E;Kyo S;Tamura K.
通讯作者：
Tamura K.

Activation of NF-κB is a novel target of KRAS induced endometrial careinogenesis.

NF-κB 的激活是 KRAS 诱导子宫内膜癌发生的新靶点。

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
Clin.Cancer Res. 17
影响因子：
0
作者：
Mizumoto Y;Kyo S;Kiyono T;Takakura M;Nakamura M;Maida Y;Mori N;Bono Y;Sakurai H;Inoue M.
通讯作者：
Inoue M.