Integrative proteomic analysis of PDX models to develop targeted therapies for recurrent esophageal cancer

PDX 模型的综合蛋白质组学分析以开发复发性食管癌的靶向治疗

• 批准号: 21K15543
• 负责人: 檜垣 栄治
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15543/
• 关键词: 食道癌; PDXモデル; PDC; プロテオミクス; 細胞表面タンパク質; リン酸化タンパク質; 化学療法; 転移再発食道癌; 分子標的治療

手術可能なStageⅡ、Ⅲ食道癌の半数近くが転移・再発をきたす。近年のゲノム解析技術の発展にもかかわらず、転移再発食道癌に対する有効な化学療法は限られており、革新的なアプローチによる新規治療法の開発が急務である。そこで、本研究では、プロテオミクスを用いた革新的なアプローチによって、食道癌の克服に取り組む。細胞表面タンパク質は、がんにおいて機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では術前化学療法を受けた食道癌患者から外科手術によって採取された腫瘍検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、PDX腫瘍を用いて細胞内タンパク質（サーフェスオーム）解析とリン酸化タンパク解析による活性化シグナル経路同定を中心とした網羅的多層プロテオーム解析を行う。これにより、術前化学療法後食道癌の分子背景の解明から、革新的細胞表面分子治療標的群を同定し、転移再発食道癌の克服を目指す。本年度は、PDXモデルの作成を中心に研究を行った。現在までに食道癌20症例について24個のPDXモデルを作成した。このうち3症例においては、治療前と術前化学療法後、あるいは手術組織のペアPDXモデルが作成できた。さらに9症例において患者腫瘍由来細胞株（PDC）を樹立した。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、RNAシーケンス解析を行っており、またプロテオーム解析の準備を進めている。

近一半可手术的 II 期和 III 期食管癌会发生转移或复发。尽管基因组分析技术最近取得了进展，但针对转移性和复发性食管癌的有效化疗仍然有限，迫切需要使用创新方法开发新的治疗方法。因此，在这项研究中，我们将采用蛋白质组学的创新方法来攻克食管癌。细胞表面蛋白不仅在癌症中发挥重要的功能作用，而且它们的定位也使其非常有希望作为直接治疗靶点。由于与细胞内蛋白质相比，细胞表面蛋白质的量极少，因此本研究使用从术前接受化疗的食道癌患者手术采集的肿瘤标本，采用患者来源的肿瘤组织移植（患者来源的肿瘤组织移植）。异种移植（PDX）模型并使用 PDX 肿瘤进行全面的多层蛋白质组分析，重点是通过细胞内蛋白质（表面组）分析和磷酸化蛋白质分析来识别激活信号通路。通过此，我们的目标是阐明食管癌新辅助化疗后的分子背景，确定创新的细胞表面分子治疗靶点，克服转移性和复发性食管癌。今年，我们的研究重点是创建 PDX 模型。迄今为止，我们已经为 20 例食管癌创建了 24 个 PDX 模型。在其中三个病例中，我们能够创建治疗前和术前化疗或手术组织的配对 PDX 模型。此外，在九个病例中建立了患者肿瘤衍生细胞系（PDC）。我们目前正在对每个PDX肿瘤进行外显子组分析和RNA序列分析，同时也在准备蛋白质组分析。

项目成果

In-depth proteomic analysis of cancer models

癌症模型的深入蛋白质组学分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Ayumu Taguchi;Yuichi Abe;Taisuke Kajino;Hisanori Isomura
• 通讯作者: Hisanori Isomura