Integrative proteomic analysis of PDX models to develop targeted therapies in gastric cancer

PDX 模型的综合蛋白质组学分析以开发胃癌靶向治疗

• 批准号: 21K08765
• 负责人: 伊藤 友一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08765/
• 关键词: 胃癌; PDXモデル; PDC; プロテオミクス; 細胞表面タンパク質; HLAクラスI結合ペプチド; 腫瘍浸潤リンパ球; 個別化がんワクチン; 分子標的治療

早期胃癌の多くは根治が期待できるのに対し、遠隔転移を伴う進行胃癌はもっとも予後が不良な固形癌のひとつである。近年のゲノム解析技術の目覚ましい進歩にもかかわらず、進行胃癌の有効な化学療法は限られており、革新的なアプローチによる新規治療法の開発が急務である。そこで、本研究では、プロテオミクスを用いた革新的なアプローチによって、胃癌の克服に取り組む。細胞表面タンパク質は、癌において機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では胃癌患者から外科手術によって採取された腫瘍検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを樹立し、PDX腫瘍を用いてHLAクラスI結合ペプチド（HLAリガンドーム）を含めた細胞表面タンパク質（サーフェスオーム）解析を行う。現在までに、胃癌14症例についてPDXモデルを作成し、このうち9症例においては、さらに患者腫瘍由来細胞株（PDC）を樹立できた。またHLAリガンドーム解析から同定された免疫原性の高いHLAクラスI結合ペプチドについて検証を行うために、rIL-2を用いた腫瘍浸潤リンパ球の分離培養も行った。8症例において、PDXモデルと腫瘍浸潤リンパ球がペアとして得られている。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、RNAシーケンス解析、プロテオーム解析を進めている。

虽然大多数早期胃癌可以治愈，但具有远处转移的晚期胃癌是预后最差的实体癌之一。尽管近年来基因组分析技术取得了显着进展，但晚期胃癌的有效化疗有限，迫切需要采用创新方法开发新的治疗方法。因此，在这项研究中，我们将采用蛋白质组学的创新方法来克服胃癌。细胞表面蛋白不仅在癌症中发挥重要的功能作用，而且它们的定位也使其非常有希望作为直接治疗靶点。由于与细胞内蛋白质相比，细胞表面蛋白质的量极少，因此在本研究中，我们使用从胃癌患者手术收集的肿瘤标本建立了患者来源的异种移植物（PDX）模型，我们将分析细胞表面蛋白质（表面组），包括。使用 PDX 肿瘤的 HLA I 类结合肽（HLA 配体）。迄今为止，我们已经为 14 例胃癌创建了 PDX 模型，并能够在其中 9 例中进一步建立患者肿瘤衍生细胞系 (PDC)。此外，为了验证从HLA配体分析中鉴定出的高免疫原性HLA I类结合肽，我们使用rIL-2分离并培养肿瘤浸润淋巴细胞。在 8 个病例中，PDX 模型和肿瘤浸润淋巴细胞是成对获得的。我们目前正在对每个 PDX 肿瘤进行外显子组分析、RNA 序列分析和蛋白质组分析。

项目成果

In-depth proteomic analysis of cancer models

癌症模型的深入蛋白质组学分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Ayumu Taguchi;Yuichi Abe;Taisuke Kajino;Hisanori Isomura
• 通讯作者: Hisanori Isomura

Physician scientistを志して ～新しい外科の地平線を切り拓くために～

立志成为医师科学家～开拓外科新视野～

• 发表时间: 2022
• 作者: 森 治樹;阿部雄一;梶野泰祐;夏目誠治;木下敬史;大内 晶;水野和幸;三宅 亨;飯田洋也;細田和貴;小森康司;清水泰博;谷 眞至;田口 歩
• 通讯作者: 田口 歩