ＴＤＰ－４３コンフォメーション特異的なＰＥＴプローブの探索研究

TDP-43构象特异性PET探针的探索性研究

• 批准号: 14J06908
• 负责人: 原田 龍一
• 金额: $ 3.16万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J06908/
• 关键词: TDP-43; 放射性医薬品; PET; 筋萎縮性側索硬化症(ALS); 前頭側頭型認知症

筋萎縮側索硬化症(ALS)・前頭側頭型変性症(FTLD)患者の脳内に沈着したTDP-43凝集体に結合する化合物を見出すことをことができれば、それらをポジトロン放出核種で標識し、TDP-43病変を非侵襲的に計測することができる。TDP-43病変の非侵襲的な計測法は、アルツハイマー病で活用されているアミロイドイメージングのように、ALS・FTLDの早期診断や薬効評価系に有効活用することができると考えられる。今年度は、前年度剖検脳をスクリーニングして選定したTDP-43病変を高度に含むFTLD患者の脳切片を用いて研究室が保有する化合物ライブラリーを用いた蛍光染色およびI-125、ポジトロン標識(F-18)化合物を用いたIn vitro オートラジオグラフィーを実施した。蛍光染色では、TDP-43病変を明瞭に染色される化合物は見いだせなかった。その一方で、I-125およびポジトロン標識(F-18)化合物を用いたIn vitro オートラジオグラフィーでは、TDP-43病変が高度に含まれているFTLD患者切片において集積を示す化合物を見いだすことができた。また、その化合物の体内動態評価を行ったところ高い脳移行性を有し、その後のクリアランスも良好であった。この化合物はアミロイド/タウを含むAD脳切片においても集積を示し、今後さらなる最適化が必要である。以上のことから、TDP-43病変に対して高い選択性は有してはいないが、オートラジオグラフィーで集積が認められるレベルの結合性を持つ化合物が見いだせた。今後は、この化合物をリード化合物としてさらなる最適化を進めることで、TDP-43病変の非侵襲的な計測系の開発を目指す。

如果可以找到与沉积在肌萎缩性侧面硬化症患者大脑中的TDP-43聚集体结合的化合物，则可以用非释放的核素和TDP-43病态标记它们，可以在非融合上测量它们，可以用potitron-releales-Reles-Reles-Reles-Relectron-Relece。 TDP-43病变的非侵入性测量被认为在ALS和FTLD的早期诊断和有效评估系统（例如淀粉样蛋白成像）中有效，淀粉样蛋白成像是在阿尔茨海默氏病中使用的。今年，我们使用实验室拥有的化合物和体外放射自显影库进行了荧光染色，并使用具有高度浓缩的TDP-43狮子的FTLD患者的脑部脑切片（F-18）化合物（F-18）化合物（F-18）化合物（F-18），通过筛选上一年的自动囊泡大脑来选择。荧光染色没有发现任何明显染色TDP-43病变的化合物。另一方面，使用I-125和标记的正电子（F-18）化合物的体外放射自显影术使我们能够找到在高度TDP-43病变的FTLD患者中表现出积累的化合物。此外，当对化合物的体内动力学进行评估时，它的脑迁移很高，并且也得到了很好的清除。该化合物还表现出在含有淀粉样蛋白/tau的AD脑部积累，将来需要进一步优化。从以上，尽管它对TDP-43病变的选择性没有很高的选择性，但发现化合物具有一定水平的结合特性，可以观察到可以通过放射自显影积聚。将来，我们旨在通过进一步优化该化合物作为铅化合物来开发用于TDP-43病变的非侵入性测量系统。

项目成果

タウイメージングPETトレーサーで見る蛋白質のコンフォメーション

使用 tau 成像 PET 示踪剂观察蛋白质构象

• 发表时间: 2014
• 作者: Ryuichi Harada;Nobuyuki Okamura;Shozo Furumoto;Tetsuro Tago;Ren Iwata;Kazuhiko Yanai;Hiroyuki Arai;Yukitsuka Kudo;原田龍一
• 通讯作者: 原田龍一

タウPETプローブ[18F]THK-5351の結合特性の解析

tau PET 探针 [18F]THK-5351 结合特性分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 原田龍一;岡村信行;古本祥三;多胡哲郎;岩田錬;谷内一彦;工藤幸司
• 通讯作者: 工藤幸司