AML1/PEBP2αBプロトオンコジーンによる造血制御の分子メカニズム

AML1/PEBP2αB原癌基因调控造血的分子机制

基本信息

批准号：
10151245
负责人：
奥田司
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒト急性白血病におけるもっとも高頻度の遺伝子異常の標的であり、かつ成体型造血成立において中心的役割を担う転写調節関連因子、AML1(PEBP2 α B)、による造血制御作用の分子メカニズムについて、マウス胚幹(ES)細胞のin vitro実験システムを用いて検討した。その結果、以下の諸点を明らかにした。1. AML1欠損ES細胞における造血障害がAML1b(PEBP2 α B1)cDNAのノックインアリルからの発現によってレスキューされることを見い出し、もって、AML1欠損マウスにおいて認められた造血障害が正しくAML1遺伝子活性のみの欠損にもとづいていることを証明した。2. AML1には多くのスプライス・バリアントの存在が知られているが、すくなくともそのAML1b(PEBP2α B1)アイソフォームは造血制御における生物活性を有していることを明らかにした。3. マウスAML1遺伝子座はゲノムインプリンティングによる制御を受けていないことを明らかにした。4. AML1/PEBP2β転写因子複合体の生物活性制御には、DNA結合サブユニットである前者の転写レベルでの調節が重要であることが示唆された。5. 現在以下について検討を進めている。1)ノックインES細胞を用いたキメラマウス作成によってこのAML1の生物作用がin vivoでも認められるか否か検証する。2)AML1変異体cDNAをノックインさせることによってその変異の及ぼす生物作用を検討する。

我们研究了 AML1 (PEBP2 α B) 造血调节的分子机制，AML1 是一种转录调节因子，是人类急性白血病遗传异常最常见的靶标，在成人造血功能的建立中发挥着核心作用。使用（ES）细胞的体外实验系统。结果，澄清了以下几点。 1. 我们发现，AML1缺陷型ES细胞中的造血障碍可以通过AML1b（PEBP2αB1）cDNA的敲入等位基因的表达得到挽救，从而证实在AML1缺陷型小鼠中观察到的造血障碍正确是由仅AML1基因活性的丧失已被证明是基于的。 2. 尽管已知存在多种AML1剪接变体，但我们发现至少AML1b（PEBP2α B1）亚型具有调节造血功能的生物活性。 3.我们发现小鼠AML1位点不受基因组印记调控。 4.有人提出，在转录水平上调节前DNA结合亚基对于控制AML1/PEBP2β转录因子复合物的生物活性非常重要。 5. 我们目前正在考虑以下事项： 1) 通过使用敲入ES细胞创建嵌合小鼠，验证体内是否也观察到AML1的生物学效应。 2) 通过敲入AML1突变体cDNA来检查突变的生物学效应。