AML1(PEBP2αB)遺伝子の融合型変異たよる白血病発症メカニズムの研究

AML1（PEBP2αB）基因融合突变导致白血病发生机制的研究

基本信息

批准号：
12215130
负责人：
奥田司
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215130/
关键词：
AML1 AML1-MTG8 RUNX1 ETO 白血病染色体転座転写因子 ES細胞

项目摘要

AML1(PEBP2αB)遺伝子は成体型造血の初期発生において必須となる転写因子をコードし、その融合型遺伝子変異は高率にヒト急性白血病症例に合併する。当該研究では、8;21染色体相互転座によって形成されるAML1-MTG8(ETO)融合型遺伝子による白血病発症過程を検討することをその目的としている。本年度は、この融合遺伝子をノックインさせたマウスES細胞を作出し、これを用いてキメラマウスを作成した。そしてこれらのマウス群を検討し、以下の諸点を明らかにした。1.AML1-MTG8遺伝子を片方のAML1遺伝子座にノックインさせたES細胞と、対照として、同じノックインベクターがランダムにインテグレーションしたES細胞とを用いて複数のキメラマウスを作成した。2.グルコースリン酸イソメラーゼ(GPI)のアイソザイムを指標としてキメラマウス(成獣)の末梢血におけるES細胞の寄与率を検討したところ、多くのマウスにおいて、AML1-MTG8ノックインES細胞クローンが末梢血造血に貢献していることを見い出した。3.AML1-MTG8ノックイン細胞はキメラマウスの正常ライフスパン内では白血病化をほとんど生じなかった。4.現在AML1-MTG8ノックインES細胞をもつキメラマウスに対して、白血病の化学誘発実験を施行中である。以上の結果は、AML1-MTG8単独では白血病を発生できないとするこれまでの認識を再確認するものであった。一方、キメラマウス内のAML1-MTG8クローンが付加的変異の追加によって容易に白血病発症を引き起こす母体となっているか否かについては、当該研究における致死以下量のENUを投与したコホートのフォローアップによって、その回答が得られるものと期待される。

AML1 (PEBP2αB) 基因编码对成人造血早期发育至关重要的转录因子，其融合基因突变经常与人类急性白血病病例相关。本研究的目的是探讨由染色体8;21相互易位形成的AML1-MTG8（ETO）融合基因引起的白血病发展过程。今年，我们创建了敲入该融合基因的小鼠 ES 细胞，并用它们创建了嵌合小鼠。然后我们检查了这些小鼠组并澄清了以下几点。 1. 使用将 AML1-MTG8 基因敲入其中一个 AML1 位点的 ES 细胞和随机整合相同敲入载体作为对照的 ES 细胞，创建多只嵌合小鼠。 2.当我们以葡萄糖磷酸异构酶（GPI）同工酶为指标考察嵌合小鼠（成年动物）外周血中ES细胞的贡献率时，我们发现AML1-MTG8敲入的ES细胞克隆有助于我发现我对许多小鼠的外周血造血有贡献。 3.AML1-MTG8敲入细胞在嵌合小鼠的正常寿命期间几乎不会引起白血病。 4.我们目前正在对含有AML1-MTG8敲入ES细胞的嵌合小鼠进行白血病化学诱导实验。这些结果再次证实了之前的认识，即AML1-MTG8单独不能引起白血病。另一方面，嵌合小鼠中的AML1-MTG8克隆是否会因添加额外的突变而成为容易导致白血病发展的母体，将通过对在小鼠体内施用亚致死剂量的ENU的队列进行随访来确定。希望通过这项研究能够得到答案。