転写因子のPEBP2α/AML1の点変異による機能変化とその発癌能

转录因子 PEBP2α/AML1 点突变引起的功能变化及其致癌潜力

基本信息

批准号：
11138229
负责人：
重定勝哉
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11138229/
关键词：
転写因子 PEBP2 AML1 白血病点変異 Runtドメイン NMR 立体構造

项目摘要

転写因子PEBP2/AML1は白血病に関連する染色体転座の最も高頻度なターゲットとして良く知られている.本研究ではPEBP2の機能異常による発癌の機序を明らかにするために,本因子の機能的中核をなすαサブユニットのRuntドメインに注目して,その遺伝変異を利用した機能解析およびNMRによる立体構造解析を並行的に進め以下の結果を得た1)白血病患者から同定されたRuntドメイン内に落ちる数種のPEBP2αB/AML1点突然変異体について機能解析を行い,それらがDNA結合・細胞内局在性・転写活性化等に欠陥を持つことを明らかにした.この結果に基づき,AML1遺伝子の点変異が白血病発症の有力な原因と成りうることを新たに提唱した.その後,他の臨床研究グループからも同様の変異が相次いで報告され,本説への支持と関心が高まりつつある.2)PEBP2αサブユニットのDNA結合領域Runtドメインとβサブユニットの立体構造をそれぞれNMR解析により決定することに成功した.Runtドメインはβシートを骨格とするSタイプ免疫グロブリンフォールドと呼ばれる構造を持っており,この点でP53,NF-κB,NFAT1,STAT等と共通のグループに属することが分った.また,βサブユニットもβシートバレルを中核として,その両側にαヘリックスが配置した構造を持つことが示された.これらの構造情報は,白血病や骨形成異常症(CCD)の患者で検出されたRuntドメイン変異の示す機能異常と良く符合しており,今後,こうした疾患の診断ならびに機序解明に重要な手がかりをもたらすと期待される.

众所周知，转录因子 PEBP2/AML1 是与白血病相关的染色体易位最常见的靶标。在本研究中，我们研究了该因子的功能作用，以阐明由 PEBP2 功能障碍引起的致癌机制。针对核心α亚基的结构域，我们并行进行了遗传变异的功能分析和NMR的三维结构分析，得到了以下结果： 1）白血病我们对从患病患者体内鉴定出的 Runt 结构域内的几个 PEBP2αB/AML1 点突变体进行了功能分析，发现它们在 DNA 结合、亚细胞定位、转录激活等方面存在缺陷。基于这些结果，我们新提出： AML1基因的点突变可能是白血病发展的潜在原因。随后，其他临床研究小组陆续发现了类似的突变。 2）通过NMR分析，我们成功确定了PEBP2α亚基的DNA结合区Runt结构域和β亚基的三维结构。Runt结构域是一个β-折叠，具有称为S型免疫球蛋白折叠的结构。具有骨干此外，β亚基还显示出具有以β折叠桶为核心、α螺旋排列在两侧的结构。这一结构信息对于白血病和骨发育不良非常有用。这一发现与功能异常非常一致。在CCD患者中检测到的Runt结构域突变表明了这一点，有望为未来这些疾病的诊断和机制阐明提供重要线索。