レプチンとアディポネクチンによるAMPKファミリーの新規活性制御機構とその異常

瘦素和脂联素调节AMPK家族活性的新机制及其异常

• 批准号: 18689023
• 负责人: 鈴木 敦
• 金额: $ 6.07万
• 依托单位: National Institute for Physiological Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18689023/
• 关键词: AMPK; Leptin; 脂肪代謝; 糖代謝; 骨格筋; 視床下部; 分子細胞生物学; 生化学; PPAR

『AMPKに関する研究』AMPKは、生体のエネルギー代謝調節に関わる重要な因子であり、肥満・糖尿病治療薬の標的因子として注目されている。我々は、脂肪細胞から分泌されるレプチンが骨格筋に作用するとAMPKを活性化し脂肪酸酸化を促進し、視床下部に作用するとAMPK活性を低下させ摂食行動を抑制することを報告している。本研究期間では、骨格筋培養細胞C2C12、神経芽腫細胞SH-SY5Yおよびマウスを用いた研究から、以下の結果を得た。<骨格筋およびC2C12を用いた研究>レプチンによる骨格筋AMPKの活性化には、骨格筋に対する直接作用と交感神経/αアドレナリン受容体経路による間接作用が知られている。直接作用ではTAK1/ATM複合体が、間接作用ではCaMKKが、それぞれAMPKKとして機能する。<視床下部AMPK研究>1)CaMKKが視床下部AMPKを活性化している。2)レプチンはCaMKKを抑制し、その結果AMPKを抑制する。3)アディポネクチンによるAMPK活性化はLKB1を介する。4)レプチンによって活性化しCaMKKを抑制する新規因子CIPPを単離した。5)CIPPは弓状核に発現している。『ARK5に関する研究』我々の単離した癌悪性化因子であるARK5はAMPK関連因子であり、エネルギー代謝に重要なである骨格筋に発現している。骨格筋培養細胞C2C12を用い研究を行った結果、以下の結果を得た。<骨格筋ARK5研究>ARK5を内在的に発現しているC2C12でDN-ARK5を恒常的に発現する株を作製し、インスリンによる糖取り込み反応およびレプチンによる脂質代謝反応について調べた。ARK5の活性をDN-ARK5で抑制すると、インスリンによる糖取り込み反応が抑制されたが、レプチンによる脂質代謝反応に変化はなかった。本研究の更なる発展のため我々は、本研究期間にDN-ARK5を骨格筋に特異的に発現する遺伝子改変マウスを獲得した。

“AMPK的研究” AMPK是参与生物体能量代谢调节的重要因子，作为治疗肥胖症和糖尿病的药物的靶标因子而受到关注。我们报道，当脂肪细胞分泌的瘦素作用于骨骼肌时，会激活AMPK并促进脂肪酸氧化，而当作用于下丘脑时，会降低AMPK活性并抑制摄食行为。在本研究期间，我们通过使用培养的骨骼肌细胞C2C12、神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和小鼠的研究获得了以下结果。 <使用骨骼肌和C2C12的研究> 已知瘦素对骨骼肌AMPK的激活对骨骼肌有直接作用，并且通过交感神经/α-肾上腺素受体途径产生间接作用。 TAK1/ATM 复合体在直接作用中充当 AMPKK，而 CaMKK 在间接作用中充当 AMPKK。 <下丘脑AMPK研究> 1) CaMKK激活下丘脑AMPK。 2) 瘦素抑制 CaMKK，进而抑制 AMPK。 3) 脂联素对 AMPK 的激活是由 LKB1 介导的。 4) 我们分离出一种新因子 CIPP，它被瘦素激活并抑制 CaMKK。 5)CIPP在弓状核中表达。 “ARK5的研究” 我们分离出的癌症恶性因子ARK5是AMPK相关因子，在骨骼肌中表达，对能量代谢很重要。通过使用培养的骨骼肌细胞C2C12进行研究，我们获得了以下结果。 <骨骼肌ARK5研究> 我们创建了在内源性表达ARK5的C2C12中组成型表达DN-ARK5的菌株，并研究了胰岛素诱导的葡萄糖摄取反应和瘦素诱导的脂质代谢反应。当用DN-ARK5抑制ARK5活性时，胰岛素诱导的葡萄糖摄取反应被抑制，但瘦素诱导的脂质代谢反应没有变化。为了进一步开展这项研究，我们在本研究期间获得了在骨骼肌中特异性表达 DN-ARK5 的转基因小鼠。

项目成果

医学のあゆみ:メタボリックシンドローム時代の糖尿病研究の最前線『AMPキナーゼによるエネルギー代謝調節作用』

医学史：代谢综合征时代糖尿病研究前沿：“AMP激酶的能量代谢调节作用”

• 发表时间: 2007
• 作者: 浦野恵美子;奥長浩之、森川裕子、駒野連;鈴木 敦
• 通讯作者: 鈴木 敦

研究室HP

实验室HP

メタボリックシンドローム時代の糖尿病研究の最前線「AMPキナーゼによるエネルギー代謝調節作用」

代谢综合征时代糖尿病研究前沿：“AMP激酶的能量代谢调节作用”

• 发表时间: 2007
• 作者: 駒野淳;浦野恵美子;刈屋祐美;二橋悠子;市川玲子;濱武牧子;深鰯秀輔;森川裕子;芳田剛;小柳義夫;山本直樹.;鈴木 敦
• 通讯作者: 鈴木 敦

実験医学増刊:解明が進むメタボリックシンドローム『AMPKとエネルギー代謝調節』

实验医学特刊：代谢综合征越来越被阐明：“AMPK与能量代谢调节”

• 发表时间: 2007
• 作者: Toru Aoki;Saki Shimizu;Emiko Urano;Makiko Hamatake;Kazuo Terashima;Hirokazu Tamamura;Tsutomu Murakami;Yuko Morikawa;Naoki Yamamoto;Jun Komano;鈴木 敦
• 通讯作者: 鈴木 敦