The study for inhibition of the melanoma-derived factors and for efficient elicitation of the host immunity

抑制黑色素瘤衍生因子并有效激发宿主免疫的研究

基本信息

批准号：
17591181
负责人：
MURAKAMI Takashi
金额：
$ 2.43万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

With melanoma, as with many other malignancies, aberrant transcriptional repression is a hallmark of refractory cancer. To restore gene expression, use of a histone deacetylase inhibitor (HDACi) is expected to be effective. Our recent DNA micro-array analysis showed that the HDACi depsipeptide (FK228) significantly enhances gp100 antigen expression. Herein, we demonstrate that depsipeptide promotes tumor-specific T-cell-mediated killing of B16/F10 murine melanoma cells. Firstly, by a quantitative assay of caspase-3/7 activity, a sublethal dose of depsipeptide was determined (ED50: 5 nM), in which p21^<Waf1/Cip1> and Fas were sufficiently evoked concomitantly with histone H3 acetylation. Secondly, the sublethal dose of depsipeptide treatment with either a recombinant Fas ligand or tumor-specific T cells synergistically enhanced apoptotic cell death in B16/F10 cells in vitro. Furthermore, we found that depsipeptide increased levels of perforin in T cells. Finally, in vivo metastatic growth of B16/F10 in the lung was significantly inhibited by a combination of depsipeptide treatment and immune cell adoptive transfer from immunized mice using irradiated B16 cells and gp100-specific (Pmel-1) T-cell receptor transgenic mice (p<0.05, vs. cell transfer alone). Consequently, employment of a transcriptional modulation strategy using HDACis might prove to be a useful pretreatment for human melanoma immunotherapy. Furthermore, the latest members of the class II cytokine family, IFN-lambda induced both tumor apoptosis and NK cell-mediated immunological tumor destruction through innate immune responses. We demonstrated that local delivery of IFN-lambda might prove a useful adjunctive strategy in the clinical treatment of human malignancies.

与黑色素瘤一样，与许多其他恶性肿瘤一样，异常的转录抑制是难治性癌症的标志。为了恢复基因表达，预计使用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI）有效。我们最近的DNA微阵列分析表明，HDACI二肽（FK228）显着增强了GP100抗原表达。在本文中，我们证明了深度肽促进肿瘤特异性T细胞介导的B16/F10鼠黑色素瘤细胞的杀伤。首先，通过对caspase-3/7活性的定量测定，确定了一定剂量的二肽剂量（ED50：5 nm），其中P21^<WAF1/CIP1>和FAS与组蛋白H3乙酰化同时充分诱发了P21^<WAF1/CIP1>。其次，用重组FAS配体或肿瘤特异性T细胞协同增强了B16/F10细胞的凋亡细胞死亡，在体外协同增强了双肽治疗的剂量。此外，我们发现depspeptide提高了T细胞中的穿孔蛋白水平。最后，使用受辐射的B16细胞和GP100特异性（PMEL-1）T-Cell受体转基因小鼠，depspephide治疗和免疫细胞从免疫小鼠中从免疫小鼠中从免疫小鼠中转移的结合，B16/F10在肺中的体内转移性生长受到了显着抑制（p <0.05，vs. vs. vs. vs. vs. vs. vs. vs.）。因此，使用HDACI的转录调制策略的使用可能被证明是人类黑色素瘤免疫疗法的有用预处理。此外，II级细胞因子家族的最新成员IFN-LAMBDA通过先天免疫反应诱导了肿瘤凋亡和NK细胞介导的免疫肿瘤破坏。我们证明，IFN-LAMBDA的局部交付可能证明是人类恶性肿瘤的临床治疗中的有用辅助策略。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

新しいインターフェロンIFN-λ

新型干扰素IFN-λ

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
原知憲;大澤一郎;村上孝;小林英司;土田明彦;村上孝;村上孝
通讯作者：
村上孝

Sphingosine-1-phosphate receptor agonists suppress concanavalin A-induced hepatic iniurv in mice

1-磷酸鞘氨醇受体激动剂抑制伴刀豆球蛋白 A 诱导的小鼠肝损伤

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Biochem Biophys Res Commun 345(1)
影响因子：
0
作者：
Kaneko T;Murakami T;et. al.
通讯作者：
et. al.

KRP-203, a novel synthetic immunosuppressant, prolongs graft survival and attenuates chronic rejection in rat skin and heart allografts

DOI：
10.1161/01.cir.0000152101.41037.ab
发表时间：
2005-01-18
期刊：
CIRCULATION
影响因子：
37.8
作者：
Shimizu, H;Takahashi, M;Kobayashi, E
通讯作者：
Kobayashi, E

Histone deacetylase inhibitior depsipeptide(FK228) suppresses the Ras-MAP kinase signaling pathway by up-regulation Rapt and induces apoptosis in malignant melanoma

组蛋白脱乙酰酶抑制剂缩酚肽（FK228）通过上调Rapt抑制Ras-MAP激酶信号通路并诱导恶性黑色素瘤细胞凋亡

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Oncogene 25(4)
影响因子：
0
作者：
Kobayashi Y;Ohtsuki M;Murakami T;Kobayashi T;Sutheesophon K;Kitayama H;Kano Y;Kusano E;NakaQawa H;Furukawa Y.
通讯作者：
Furukawa Y.

ラット持続肝動注モデルの開発と非侵襲的生体内バイオイメージング法による新しいがん治療評価方法

利用非侵入性体内生物成像方法开发大鼠连续肝动脉灌注模型和新的癌症治疗评估方法