腸管GVHDにおけるTLRシグナルの役割とHGFによる抑制効果の検討

检查 TLR 信号在肠道 GVHD 中的作用以及 HGF 的抑制作用

• 批准号: 17790659
• 负责人: 黒岩 孝則
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790659/
• 关键词: FTY; GVHD; HGF; TLR; 造血幹細胞移植; 腸管

(目的)Toll like receptor(TLR)は病原微生物を認識してサイトカイン産生などの免疫応答により生体を病原微生物から護る監視を行っている。しかしTLRからの過剰なシグナルはサイトカイン過剰産生などにより組織障害をもたらす可能性がある。GVHDによる腸管障害によるTLRの関与を明らかにするため、腸管におけるTLRの発現やTLR4欠損マウスによるGVHDを用いて解析した。(方法)9Gy照射ホストマウスにドナー骨髄細胞と脾細胞を移入しGVHDを誘導した。GVHDは生存率、病理組織学的解析、組織におけるサイトカイン遺伝子の発現にて解析した。腸管におけるTLRの発現は免疫染色およびフローサイトメトリーを用いて解析した。(結果)1)GVHD誘導により腸管のTLR4の発現が増強した。2)CD11c+樹状細胞のTLR4の発現はLPS刺激により増強された。また、FK506により減弱し、FTYやHGFにより増強した。3)TLR4欠損マウスをホストとしてGVHDを誘導するとコントロールGVHDマウスに比べ腸管GVHDが重篤で死亡率が高かった。4)TLR4欠損マウスをドナーとしてGVHDを誘導するとコントロールGVHDマウスに比べ死亡率が低下した。(考察)造血幹細胞移植においてホストTLR4は腸管GVHDの制御に、ドナーTLR4はGVHD誘導に重要な働きをしていることが明らかになった。また、HGFやFTYはホストの腸管の樹状細胞のTLR4の発現を増強しGVHDを制御できる可能性が示唆された

（目的）Toll 样受体（TLR）可识别病原微生物并对其进行监测，通过细胞因子产生等免疫反应来保护生物体免受病原微生物的侵害。然而，来自 TLR 的过多信号可能会因细胞因子的过度产生而导致组织损伤。为了阐明 TLR 在 GVHD 引起的肠道损伤中的作用，我们分析了 TLR4 缺陷小鼠肠道中的 TLR 表达和 GVHD。 (方法)将供体骨髓细胞和脾细胞转移至接受9Gy照射的宿主小鼠中以诱导GVHD。 GVHD 根据存活率、组织病理学分析和组织中细胞因子基因表达进行分析。使用免疫染色和流式细胞术分析肠道中TLR的表达。 (结果) 1)GVHD诱导增强了肠道中TLR4的表达。 2) LPS刺激增强了CD11c+树突状细胞中TLR4的表达。此外，它被 FK506 减弱，并被 FTY 和 HGF 增强。 3)当使用TLR4缺陷小鼠作为宿主诱导GVHD时，肠道GVHD比对照GVHD小鼠更严重，死亡率更高。 4)当使用TLR4缺陷小鼠作为供体诱导GVHD时，死亡率低于对照GVHD小鼠。 （讨论）已揭示宿主TLR4在控制肠道GVHD中发挥重要作用，供体TLR4在造血干细胞移植中GVHD诱导中发挥重要作用。此外，有人提出，HGF和FTY可能能够通过增强宿主肠道树突状细胞中TLR4的表达来控制GVHD。