自然免疫系によるウイルス特異的分子パターン認識機構の解析

先天免疫系统分析病毒特异性分子模式识别机制

• 批准号: 17790320
• 负责人: 竹内 理
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790320/
• 关键词: インターフェロン; ヘリカーゼ; シグナル伝達; ウイルス; 樹状細胞

自然免疫系はToll-like receptor(TLR)や細胞質内病原体認識分子を用いてウイルス感染認識を行っている。細胞質内ウイルス二本鎖RNA受容体としてRIG-Iを始めとしたヘリカーゼ分子群の存在が明らかとなってきた。昨年我々はRIG-Iを欠損するマウスを作製、解析することにより、RIG-Iが様々なウイルス感染に対するI型インターフェロン産生に必須であることを明らかにした。本年、RIG-Iと相同性を持つmelanoma differentiation associated gene 5 (MDA5)を欠損するマウスを作製しその機能を解析した。MDA5欠損マウスは、メンデルの法則に従い生まれ、発生異常は示さなかった。MDA5欠損マウス由来の線維芽細胞やミエロイド樹状細胞は、RIG-Iにより認識されるRNAウイルスに対する反応は正常であったが、中でもピコルナウイルス科に属するウイルス(Encephalomyocarditis virus(EMCV), Theiler's virus, Mengo virus)を感染させた場合のインターフェロン産生が欠如していた。また、合成二本鎖RNAとしてpoly ICにより刺激した際のインターフェロン産生も同様に著明に障害されていた。これに対しT7ポリメラーゼにより合成した二本鎖RNAに対するインターフェロン産生は正常であり、これはRIG-Iにより認識されていることが明らかとなった。また、MDA5はEMCV感染に対し易感染性であり、心筋障害により死亡することが明らかとなった。また、RIG-IはVesicular Stomatitis Virus感染に対し易感染性であった。このように、RIG-I、MDA5を介したウイルス認識はウイルス感染制御に対し重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

先天免疫系统使用 Toll 样受体 (TLR) 和细胞质病原体识别分子来识别病毒感染。已经揭示了一组解旋酶分子的存在，包括作为胞质内病毒双链RNA受体的RIG-I。去年，通过生成和分析缺乏 RIG-I 的小鼠，我们发现 RIG-I 对于生成 I 型干扰素以应对各种病毒感染至关重要。今年，我们培育了缺乏与RIG-I同源的黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）的小鼠，并分析了其功能。 MDA5缺陷小鼠按照孟德尔规则出生，没有表现出发育异常。来自MDA5缺陷小鼠的成纤维细胞和骨髓树突状细胞对RIG-I识别的RNA病毒表现出正常反应，但其中，属于小核糖核酸病毒科的病毒（脑心肌炎病毒（EMCV）、泰勒病毒、Mengo病毒）的干扰素产量减少缺席的。此外，当用聚IC作为合成双链RNA刺激时，干扰素的产生也显着受损。与此相对，针对T7聚合酶合成的双链RNA的干扰素生成正常，可知其被RIG-I识别。此外，还发现MDA5易受EMCV感染，并因心肌损伤而导致死亡。此外，RIG-I 容易受到水泡性口炎病毒感染。因此，很明显，通过 RIG-I 和 MDA5 识别病毒在控制病毒感染中发挥着重要作用。

项目成果

Key function for the Ubc13 E2 ubiquitin-conjugating enzyme in immune receptor signaling

• DOI: 10.1038/ni1367
• 发表时间: 2006-09-01
• 期刊: NATURE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 30.5
• 作者: Yamamoto, Masahiro;Okamoto, Toru;Akira, Shizuo
• 通讯作者: Akira, Shizuo

Innate immunity.Encyclop.Mol.Cell Biol.Mol.Med.2nd Ed.Vol.7

先天免疫.Encyclop.Mol.Cell Biol.Mol.Med.2nd Ed.Vol.7

• 发表时间: 2005
• 作者: Takeuchi O;Akira S.
• 通讯作者: Akira S.

Essential role of IPS-1 in innate immune responses against RNA viruses.

• DOI: 10.1084/jem.20060792
• 发表时间: 2006-07-10
• 期刊: The Journal of experimental medicine