上皮組織形成における高度不飽和脂肪酸の機能の解明

阐明高度不饱和脂肪酸在上皮组织形成中的功能

• 批准号: 04J11720
• 负责人: 河野 望
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J11720/
• 关键词: 上皮細胞; 高度不飽和脂肪酸; PAF-AH(II); ノックアウトマウス; C.elgans

高度不飽和脂肪酸は、学習能向上作用、制癌作用、抗炎症作用など生体に対する様々な生理活性が報告されており、近年その重要性に注目が集まっている。当研究室ではこれまでにPAF-AH(II)という新規脂質代謝酵素を同定しており、線虫を用いた解析から、PAF-AH(II)は胚発生期の上皮細胞に発現し、欠損変異体は上皮組織形成異常により胚生致死となることを見出している.また、試験管内の反応、および線虫を用いた遺伝学的解析から、PAF-AH(II)と高度不飽和脂肪酸合成経路の関係性が示されている。これらのことから、PAF-AH(II)は高度不飽和脂肪酸を持つリン脂質の代謝を制御し、上皮組織形成に重要な機能を担っていることが予想される。さらにPAF-AH(II)欠損マウスを作製した結果、PAF-AH(II)欠損マウスは酸化ストレスが関与する病態モデルにおいて、組織障害からの回復に異常を来すことを見出している。今回、他の酸化ストレスモデルとしてFe-NTA投与による腎障害をPAF-AH(II)欠損マウスにおこなった。その結果、腎障害がPAF-AH(II)欠損マウスで顕著に抑制されるという予想外な現象が見られた。Fe-NTAによる腎障害には腎尿細管上皮細胞における活発なグルタチオン代謝が必要であることがこれまでにわかっている。そこで、PAF-AH(II)欠損マウスの腎臓のグルタチオン代謝について解析を行ったところ、腎臓のグルタチオンレベル、およびグルタチオン分解活性には差は見られなかった。しかしながら、現在グルタチオンの分解速度が野性型マウスに比べて遅い結果が得られており、今後PAF-AH(II)欠損マウス腎尿細管上皮細胞のグルタチオン輸送過程を解析することで、上皮細胞の極性輸送における本酵素の意義を解明し、医薬品開発の新たな標的を見つけていくことを目標としている。

据报道，多不饱和脂肪酸对生物体具有多种生理活性，例如提高学习能力、抗癌作用和抗炎作用，其重要性近年来引起了人们的关注。我们实验室迄今为止已经鉴定出一种名为PAF-AH（II）的新型脂质代谢酶，并且使用秀丽隐杆线虫进行分析表明PAF-AH（II）在胚胎发育过程中在上皮细胞中表达并且是有缺陷的。由于上皮组织形成异常，胚胎致死。此外，体外反应和线虫遗传分析表明，PAF-AH(II) 与多不饱和脂肪酸合成存在路径关系。这些结果表明PAF-AH(II)控制含有高度不饱和脂肪酸的磷脂的代谢，并在上皮组织形成中发挥重要作用。此外，通过产生PAF-AH(II)缺陷小鼠，我们发现PAF-AH(II)缺陷小鼠在涉及氧化应激的病理模型中从组织损伤中恢复异常。这次，作为另一种氧化应激模型，我们通过给 PAF-AH(II) 缺陷小鼠施用 Fe-NTA 来诱导肾损伤。其结果，观察到PAF-AH(II)缺陷小鼠的肾损伤显着受到抑制的意想不到的现象。研究表明，Fe-NTA 诱导的肾损伤需要肾小管上皮细胞中活跃的谷胱甘肽代谢。因此，当我们分析 PAF-AH(II) 缺陷小鼠肾脏中的谷胱甘肽代谢时，我们发现肾脏谷胱甘肽水平或谷胱甘肽降解活性没有差异。但目前的结果表明谷胱甘肽的分解速度较野生型小鼠慢，未来我们将分析PAF-AH(II)缺陷小鼠肾小管上皮细胞中谷胱甘肽的转运过程，从而改善上皮细胞的极性，目的是阐明这种酶在运输中的重要性并找到药物开发的新靶点。