ガンマ切断によるアミロイド産生とタウ蛋白リン酸化によるタウ線維形成の機序

γ 裂解产生淀粉样蛋白和 tau 蛋白磷酸化形成 tau 原纤维的机制

基本信息

批准号：
03F00136
负责人：
武田雅俊
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03F00136/
关键词：
アルツハイマー病タウ蛋白リン酸化 14-3-3蛋白神経細胞死

项目摘要

アルツハイマー病の神経原線維変化の主要構成成分として異常リン酸化タウ蛋白があり、これはリン酸化にともなって神経細胞内に異常に蓄積させることが知られている。リン酸化の機序が、タウ蛋白の線維形成に促進的に働くかどうかはまだ明らかになっていないが、このリン酸化に伴って結合する因子を同定することは極めて重要であると考えられる。例えば、タウ蛋白のリン酸化(Thr231部位)によってプロリンイソメラーゼPin 1がタウ蛋白に結合し、神経の変性過程に関わる可能性が報告されている。我々はscaffold proteinとして知られる14-3-3蛋白が、タウ蛋白のリン酸化によってその結合が増強することを見出した。この14-3-3蛋白は脳内可溶性蛋白の1%を占める発現量の多い蛋白であり、ある蛋白がリン酸化されることによって結合して結合部位近傍のプロリン部位をcisに固定する性質を持っており、protein kinase C (PKC)やcdc25といった細胞内情報伝達や細胞周期に重要な蛋白が14-3-3蛋白との結合により細胞質内へのアンカーリングやその機能制御を受けることが知られている。これらのことから、タウ蛋白はリン酸化によって14-3-3蛋白との結合を介して、その局在や機能に影響を受ける可能性が示唆された。また、さらにはタウ蛋白の自己重合による蓄積を抑制する可能性、およびアルツハイマー病における神経細胞死を抑制する可能性が示唆された。

异常的磷酸化tau蛋白是阿尔茨海默氏病神经纤维缠结的主要组成部分，众所周知，它会在磷酸化后引起神经元内异常的积累。尚不清楚磷酸化的机制是否促进了tau蛋白原纤维的形成，但认为鉴定与这种磷酸化结合的因素非常重要。例如，据报道，脯氨酸异构酶PIN 1通过磷酸化（THR231位点）与TAU蛋白结合，并且可以参与神经的变性过程。我们发现14-3-3蛋白（称为支架蛋白）通过Tau蛋白的磷酸化增强。该14-3-3蛋白是一种高度表达的蛋白质，占大脑中可溶性蛋白的1％，当某种蛋白被磷酸化并固定在结合位点附近的proline位点时，具有结合的特性。众所周知，对于细胞周期很重要的蛋白激酶C（PKC）和CDC25固定在细胞质中，并通过与14-3-3蛋白结合而调节。这些结果表明，tau蛋白可能通过与14-3-3蛋白及其定位和功能的结合而受磷酸化的影响。此外，有人提出，它可能会由于tau蛋白的自聚合而抑制积累，并且可以抑制阿尔茨海默氏病的神经元细胞死亡。