気管支喘息における気道組織修復機構およびリモデリング病態の解析―マウスモデルを用いた免疫薬理学的検討―

支气管哮喘气道组织修复机制及病理重塑分析-小鼠模型免疫药理学研究-

基本信息

批准号：
13771384
负责人：
田中宏幸
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、昨年度確立したマウス長期抗原暴露による気道リモデリングモデルにおける肥満細胞およびヘルパー2型T細胞(Th2)の役割を検討した。まず、肥満細胞の分化増殖に必須のc-Kit mutantマウスであるW/W^vマウスおよびc-Kit ligand mutantマウスであるSl/Sl^dマウスを用いて対照の+/+マウスと比較検討した。その結果、両マウスともに抗原長期反復暴露により、気道過敏性、気道内好酸球増多、気道上皮における杯細胞の過増生ならびに基底膜下の線維化が観察された。しかし、線維化に関しては、対照マウスに比し肥満細胞欠損マウスにおいて反応の減弱が認められた。そこで、対照マウスの骨髄由来肥満細胞をW/W^vマウスに静脈内投与し、再構築後の反応を検討した。その結果、肥満細胞の移入によりW/W^vマウスで観察された基底膜下の線維化の減弱はほぼ完全に回復した。従って、肥満細胞はアレルギー反応によって生じる基底膜下の線維化に一部関与することが明らかとなった(Clin Exp Allergy, in press)。次いで、抗CD4抗体、抗CD8抗体ならびにIL-4遺伝子欠損マウスを用いて検討した。その結果、抗CD4抗体投与により、上述の喘息様病態形成および気道リモデリングともに、その用量に依存した有意な抑制が認められた。一方、抗CD8抗体投与は、いずれの反応に対しても影響を及ぼさなかった。また、IL-4遺伝子欠損マウスでは、いずれの反応も野生型マウスに比し減弱が認められた。従って、気道リモデリング形成はTh2依存的な反応により生ずることが示唆された(Br J Pharmacol, in press)。以上の成績は、気道リモデリングの病態形成機序の解明に寄与することはもとより、アトピー型気管支端息の治療方針ならびに新規治療薬の開発にも重要な知見であると思われる。

今年，我们研究了肥大细胞和2型T型T细胞（TH2）在去年通过小鼠长期抗原暴露建立的气道重塑模型中的作用。首先，我们比较并检查了W/W^V小鼠，这些小鼠是肥大细胞分化和增殖所必需的C-KIT突变小鼠，而Sl/Sl/Sl^d小鼠，它们是具有对照 +/ +小鼠的C-KIT配体突变小鼠。结果，两只小鼠都观察到气道高反应性，气道中的嗜酸性粒细胞，气道上皮细胞的高增殖性以及由于长期重复的抗原暴露而在基底膜下的纤维化。但是，关于纤维化，与对照小鼠相比，肥大细胞缺陷小鼠的反应降低了。因此，将来自对照小鼠的骨髓衍生的肥大细胞静脉内给予W/W^V小鼠，并检查了重建后的反应。结果，肥大细胞转移几乎完全恢复了在W/W^V小鼠中观察到的纤维化纤维化的衰减。因此，已经揭示了肥大细胞部分参与由过敏反应引起的基底纤维化（Clin Exp Allergy，在印刷中）。接下来，使用抗CD4抗体，抗CD8抗体和IL-4基因缺陷小鼠检查小鼠。结果，抗CD4抗体的给药表现出对哮喘样病理形成和上述气道重塑的显着剂量依赖性抑制作用。另一方面，抗CD8抗体的给药对任何反应都没有影响。此外，在没有IL-4基因的小鼠中，与野生型小鼠相比，所有反应均衰减。因此，有人提出，由于Th2依赖性响应，气道重塑形成发生（Br J Pharmacol，印刷中）。以上结果不仅有助于阐明气道重塑的发病机制，而且还为治疗特应支气管呼吸的治疗和新治疗剂的发展提供了重要的发现。