時計遺伝子利用による分子時間薬理学研究の新展開

利用时钟基因进行分子时间药理学研究的新进展

• 批准号: 12877385
• 负责人: 柴田 重信
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Waseda University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877385/
• 关键词: 概日リズム; 時間薬理学; 血液凝固; 時計遺伝子; サーカデイアンリズム; 体内時計; 肝臓; コレステロール; スタチン化合物; 食事; 給餌リズム; 概日リズム; 時間薬理学; 血液凝固; 時計遺伝子; サーカデイアンリズム; 体内時計; 肝臓; コレステロール; スタチン化合物; 食事; 給餌リズム

狭心症発作を予防する薬物は時間薬理学的応用が確立されている。そこで、今回は狭心症発作が早朝から午前中に多いことを、血液の線溶系に関わる遺伝子PAI-1の心臓における発現から追求した。まず、夜行性動物のマウスはヒトと全く逆位相の夜の始まりにPAI-1の遺伝子発現のピークがあった。このリズムは時計遺伝子発現が異常になったclock/clock必マウスでは消失してしまうことが分かった。前年度の研究から、大脳皮質・海馬や肝臓の体内時計遺伝子mPer1やmPer2の発現に日内リズムが存在し、その発現パターンが、主時計である視交叉上核の発現より6-8時間ほど遅れていることがわかった。さらに動物の給餌時間を前進させると、大脳皮質、肝臓のいずれのPer遺伝子も発現リズムが前進することがわかっていたので、正常動物およびclock/clockマウスに制限給餌を施行し、心臓でのPer, PAI-1, Bmal1の発現パターンについて調べた。正常動物では制限給餌の時間帯に時計遺伝子発現のピークが移り、またこのときPAI-1のmRNA発現ピークも移ることが判明した。すなわち、心臓でも体内時計遺伝子発現は給餌時間の設定で同調させることが可能であり、時計遺伝子の支配下にあるPAI-1も同調されることが分かった。今回の研究で面白かった点は、正常給餌状態では時計遺伝子発現が減弱しているclock/clockマウスも制限給餌を施行すると、明瞭なリズムが出現してくるようになり、さらにPAI-1の発現も再びリズム性を示すようになったことである。つまり、規則正しい食事のリズムで時間薬理の実践が容易になることが強く示唆された。

为时间药理应用建立了预防心绞痛攻击的药物。因此，这次我们追求了这样一个事实，即在清晨和清晨，基于PAI-1的表达，心绞痛是常见的，Pai-1的表达是一种参与血液中纤维蛋白水解系统的基因。首先，夜间小鼠在夜晚开始时具有pai-1基因表达的峰值，完全由人类倒数。发现这种节奏在时钟基因表达异常的时钟/时钟小鼠中消失。去年的一项研究表明，内部时钟基因MPER1和MPER2在大脑皮层，海马和肝脏中的表达中存在功能失调的节奏。此外，发现当动物向前喂食时，脑皮质和肝脏的表达节奏都均已前进，因此将正常动物和时钟/时钟小鼠仅限于进食，并且在心脏中检查了PER，PAI-1和BMAL1的表达模式。发现在正常动物的限制进食期间，时钟基因表达的峰值发生了变化，并且PAI-1的mRNA表达峰也发生了变化。换句话说，发现在心脏中，内部时钟基因表达可以在进食时间设置中同步，并且由时钟基因控制的PAI-1同步。这项研究有趣的是，时钟/时钟小鼠的时钟/时钟小鼠在正常喂养下会减弱其时钟基因的表达，在进行限制喂养时会变得明显节奏，而PAI-1表达也再次变得有节奏。换句话说，强烈建议常规的饮食节奏促进了时间药理学的实践。