光によるマスキング現象の解明と新規睡眠薬の開発

光引起的掩蔽现象的阐明及新型安眠药的开发

• 批准号: 14657621
• 负责人: 柴田 重信
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Waseda University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657621/
• 关键词: マスキング; 光; 睡眠覚醒; 不眠症; 睡眠薬; 環境生理学; 分子生理学; 生体リズム; リズム

光によるマスキング機構の解明と新規睡眠薬の開発に関する研究を行った。睡眠リズム障害が報告されているclock/clockのミュータント動物を用いて実験を行った。clock/clockマウスを低照度下の条件で飼育すると、明暗周期に応じて活動期が夜間始まるが、その開始位相が遅れることがわかった。これは、外界の明暗周期の光のマスキングによる行動抑制が強く働くためか、また、clockのミューテーションに伴う周期の延長作用により、暗期になってもすぐに行動が開始しないものと考えられた。メラトニンは睡眠薬として使われているが、この薬物には体内時計の前進作用があることもわかっている。そこで、メラトニンを消灯時に投与し、光によるマスキングに影響を及ぼし、かつ体内時計を前進させることにより、行動の開始位相を前進させることができるかどうか調べた。その結果、メラトニンの0.5mg/kgの3日間投与は、約半数のマウスに改善効果をもたらすことが判明した。なぜ全部のマウスに効果が見られなかったのか、その理由は不明であるが、メラトニンの光に対するマスキング効果の軽減ならびに位相前進作用が見出せ、この薬物の入眠薬としての新しいプロファイルを示すことができた。セロトニン系化合物も体内時計に作用することが知られているので、5-HT1A/7受容体のアゴニストである8-OH DPATの作用を調べたところ、メラトニンと類似した作用を示した。したがって、5-HT1A/7受容体関連薬物の作用を精力的に調べる必要がある。さらに本モデル動物を使用することにより、光によるマスキングをより抑制する可能性のある薬物のスクリーニングが可能となった。

我们进行了阐明光引起的掩蔽机制和开发新型安眠药的研究。我们使用时钟/时钟突变动物进行了实验，据报道这些动物患有睡眠节律紊乱。当时钟/时钟小鼠被饲养在弱光条件下时，根据光暗周期，活动期在夜间开始，但起始期延迟。这可能是由于外界明暗周期中光的遮蔽对行为的强烈抑制，或者认为由于周期的延长，即使在黑暗周期中行为也不会立即开始。到时钟突变。褪黑激素被用作安眠药，但它也具有加快人体内部时钟的作用。因此，我们研究了是否可以通过在关灯时施用褪黑激素来影响光遮蔽并提前生物钟来提前行为的开始阶段。结果显示，以0.5毫克/公斤的剂量服用褪黑素3天，对大约一半的小鼠有改善效果。尽管在所有小鼠中均未观察到效果的原因尚不清楚，但我们发现褪黑素对光的掩蔽作用降低，并具有相位提前作用，表明该药物作为睡眠诱导药物的新特征。众所周知，基于血清素的化合物也会影响生物钟，因此当我们研究 8-OH DPAT（5-HT1A/7 受体激动剂）的作用时，我们发现它具有与褪黑激素类似的作用。因此，有必要大力研究5-HT1A/7受体相关药物的作用。此外，通过使用这种模型动物，筛选具有进一步抑制光掩蔽潜力的药物成为可能。

项目成果

Iwahana et al.: "Effect of lithium on the circadian rhythms of locomotor activity and GSK-3 protein expression in the mouse suprachiasmatic nuclei"European Journal of Neuroscience. (in press)(未定). (2004)

Iwahana 等人：“锂对小鼠视交叉上核中运动活性和 GSK-3 蛋白表达的昼夜节律的影响”《欧洲神经科学杂志》（待定）（2004 年）。

Sudo M et al.: "Constant Light Housing Attenuates Circadian Rhythms of mPer2 mRNA and mPER2 Protein Expression in the Suprachiasmatic Nucleus of Mice"Neuroscience. 121. 493-499 (2003)

Sudo M 等人：“恒定光罩减弱小鼠视交叉上核中 mPer2 mRNA 和 mPER2 蛋白表达的昼夜节律”神经科学。

Terazono H et al.: "Adregergic regulation of clock gene-expression in the mouse liver"Proc Natl Acad Sci USA. 100. 6795-6800 (2003)

Terazono H 等人：“小鼠肝脏中时钟基因表达的肾上腺调节”Proc Natl Acad Sci USA。

Moriyama T, Ikeda M, Yoshioka T, Charles N.Allen, Shibata S: "Facilitation of AMPA transmission in the SCN by aniracetam enhances photic entrainment of the biological clock in rodents"J.Neurochem.. (in press). (2003)

Moriyama T、Ikeda M、Yoshioka T、Charles N.Allen、Shibata S：“阿尼西坦促进 SCN 中的 AMPA 传输增强了啮齿动物生物钟的光夹带”J.Neurochem..（出版中）。