光によるマスキング現象の解明と新規睡眠薬の開発

光引起的掩蔽现象的阐明及新型安眠药的开发

• 批准号: 14657621
• 负责人: 柴田 重信
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Waseda University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657621/
• 关键词: マスキング; 光; 睡眠覚醒; 不眠症; 睡眠薬; 環境生理学; 分子生理学; 生体リズム; リズム

光によるマスキング機構の解明と新規睡眠薬の開発に関する研究を行った。睡眠リズム障害が報告されているclock/clockのミュータント動物を用いて実験を行った。clock/clockマウスを低照度下の条件で飼育すると、明暗周期に応じて活動期が夜間始まるが、その開始位相が遅れることがわかった。これは、外界の明暗周期の光のマスキングによる行動抑制が強く働くためか、また、clockのミューテーションに伴う周期の延長作用により、暗期になってもすぐに行動が開始しないものと考えられた。メラトニンは睡眠薬として使われているが、この薬物には体内時計の前進作用があることもわかっている。そこで、メラトニンを消灯時に投与し、光によるマスキングに影響を及ぼし、かつ体内時計を前進させることにより、行動の開始位相を前進させることができるかどうか調べた。その結果、メラトニンの0.5mg/kgの3日間投与は、約半数のマウスに改善効果をもたらすことが判明した。なぜ全部のマウスに効果が見られなかったのか、その理由は不明であるが、メラトニンの光に対するマスキング効果の軽減ならびに位相前進作用が見出せ、この薬物の入眠薬としての新しいプロファイルを示すことができた。セロトニン系化合物も体内時計に作用することが知られているので、5-HT1A/7受容体のアゴニストである8-OH DPATの作用を調べたところ、メラトニンと類似した作用を示した。したがって、5-HT1A/7受容体関連薬物の作用を精力的に調べる必要がある。さらに本モデル動物を使用することにより、光によるマスキングをより抑制する可能性のある薬物のスクリーニングが可能となった。

我们通过光和新安眠药的发展进行了研究掩盖掩蔽机制的研究。使用据报道睡眠节律疾病的时钟/时钟突变动物进行实验。已经发现，当时钟/时钟小鼠在低光条件下保持时，主动阶段在夜间开始，具体取决于光周期和黑暗周期，但起步阶段延迟了。之所以认为这是因为在外界的光周期中掩盖光引起的行为抑制受到强烈影响，并且由于与时钟突变相关的循环延伸效应，即使在黑暗时期，动作也不会立即开始。褪黑激素被用作安眠药，还发现该药物在身体时钟上具有前进作用。因此，我们调查了当灯关闭光线时是否给予褪黑激素，影响掩盖光并进步内部时钟，从而使患者能够推进作用阶段。结果，发现以0.5 mg/kg的形式施用褪黑激素三天对大约一半的小鼠的影响有所改善。不为所有小鼠有效的原因尚不清楚，但是有可能发现褪黑激素对光和相位进步的掩盖作用降低，这表明该药物作为诱导睡眠的药物的新特征。众所周知，羟色胺化合物还可以作用于内部时钟，因此，当我们研究5-HT1A/7受体的激动剂8-OH DPAT的作用时，它显示出类似于褪黑激素的作用。因此，有必要大力研究5-HT1A/7受体相关药物的影响。此外，使用此模型动物可以筛选可能进一步抑制光掩蔽的药物。

项目成果

Iwahana et al.: "Effect of lithium on the circadian rhythms of locomotor activity and GSK-3 protein expression in the mouse suprachiasmatic nuclei"European Journal of Neuroscience. (in press)(未定). (2004)

Iwahana 等人：“锂对小鼠视交叉上核中运动活性和 GSK-3 蛋白表达的昼夜节律的影响”《欧洲神经科学杂志》（待定）（2004 年）。

Sudo M et al.: "Constant Light Housing Attenuates Circadian Rhythms of mPer2 mRNA and mPER2 Protein Expression in the Suprachiasmatic Nucleus of Mice"Neuroscience. 121. 493-499 (2003)

Sudo M 等人：“恒定光罩减弱小鼠视交叉上核中 mPer2 mRNA 和 mPER2 蛋白表达的昼夜节律”神经科学。

Terazono H et al.: "Adregergic regulation of clock gene-expression in the mouse liver"Proc Natl Acad Sci USA. 100. 6795-6800 (2003)

Terazono H 等人：“小鼠肝脏中时钟基因表达的肾上腺调节”Proc Natl Acad Sci USA。

Moriyama T, Ikeda M, Yoshioka T, Charles N.Allen, Shibata S: "Facilitation of AMPA transmission in the SCN by aniracetam enhances photic entrainment of the biological clock in rodents"J.Neurochem.. (in press). (2003)

Moriyama T、Ikeda M、Yoshioka T、Charles N.Allen、Shibata S：“阿尼西坦促进 SCN 中的 AMPA 传输增强了啮齿动物生物钟的光夹带”J.Neurochem..（出版中）。