細胞周期制御蛋白を分子標的とした抗がん剤の探索と創製

寻找和创造分子靶向细胞周期控制蛋白的抗癌药物

基本信息

批准号：
12217009
负责人：
津田正史
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、サイクリン依存性キナーゼ4(cdk4)阻害活性ならびに培養腫瘍細胞に対する殺細胞活性を指標にして、海洋生物より活性成分の検索を行った結果、種々の活性物質を見い出した。1).新規ブロモチロシンアルカロイドの単離とcdk4阻害作用:沖縄産の海綿Suberea sp.の抽出物よりMa'edamineAとBを単離し、構造を帰属した。Ma'edamineAとBには、cdk4阻害作用(IC_<50>20μg/mL)およびL1210細胞(IC_<50>4.3、3.9μg/mL)およびKB細胞(IC_<50>5.2、4.5μg/mL)に対する細胞毒性が認められた。2).新規ビスピリジンアルカロイドの単離と細胞毒性:沖縄産の海綿Amphimedon sp.の抽出物よりPyrinodemin B〜Dを単離し、化学構造を明らかにした。Pyrinodemin B〜DにはL1210細胞(IC_<50>0.06〜0.08μg/mL)およびKB細胞(IC_<50>0.5μg/mL)に対して顕著な殺細胞活性が認められた。3).新規マクロリドの単離と細胞毒性:沖縄産ヒラムシの体内より分離した渦鞭毛藻Amphidinium sp.を大量培養し、その抽出物より19および14員環マクロリドAmphidinolide T1〜T4およびVを単離し、それらの化学構造を明らかにした。Amphidinolide Vは、L1210細胞(IC_<50>3.2μg/mL)およびKB細胞(IC_<50>7μg/mL)に対して殺細胞活性が認められた。それに対してAmphidinolide T1〜T4は、L1210細胞(IC_<50>7.0〜18μg/mL)に対して弱い細胞毒性を示した。

在本研究中，我们以细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）抑制活性和对培养肿瘤细胞的细胞杀伤活性为指标，寻找海洋生物中的活性成分，结果发现了各种活性物质。 1)新型溴酪氨酸生物碱的分离和CDK4抑制作用：从冲绳海绵Suberea sp.的提取物中分离出Ma'edamines A和B，并指定了它们的结构。 Ma'edamine A和B具有CDK4抑制作用(IC_<50>20μg/mL)和L1210细胞(IC_<50>4.3，3.9μg/mL)和KB细胞(IC_<50>5.2，4.5μg/mL)。观察到细胞毒性。 2)新型双吡啶生物碱的分离和细胞毒性：从冲绳海绵Amphimedon sp.的提取物中分离出Pyrinodemins B至D，并阐明了其化学结构。 Pyrinodemin B至D对L1210细胞(IC_50>0.06-0.08μg/mL)和KB细胞(IC_50>0.5μg/mL)具有显着的细胞杀伤活性。 3)新大环内酯类化合物的分离及细胞毒性：从冲绳鰤体内分离得到甲藻Amphidinium sp.，进行大量培养，得到19元环和14元环大环内酯类Amphidinide T1至T4和V。从提取物中分离出来，揭示了它们的化学结构。发现Amphidinolide V对L1210细胞(IC_50>3.2μg/mL)和KB细胞(IC_50>7μg/mL)具有杀细胞活性。另一方面，Amphidinolide T1至T4对L1210细胞显示出弱的细胞毒性(IC_ 50 7.0至18μg/mL)。