海洋産抗腫瘍性物質アンフィジノリドLの立体化学の解明

海洋抗肿瘤物质 Amphidinolide L 立体化学的阐明

基本信息

批准号：
09771889
负责人：
津田正史
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、渦鞭毛藻Amphidniumspより単離した殺細胞活性を示す新規27員環マクロリド・アンフィジノリドLについて、酸化開裂フラグメントの立体異性体を合成するとともに、関連化合物であるアンフィジノリドBの全合成研究の一環として、C-1〜C-13セグメントの合成研究を行った。1) これまでの研究において、アンフィジノリドLの4個の不斉炭素の絶対立体配置(21R、22S、23R、25R)を決定しているが、残る6個の不斉炭素の絶対立体配置は未決定であった。アンフィジノリドLの全立体配置を解明する目的で、(R)および(S)-3-ヒドロキシイソ酪酸メチルを出発原料として、t-BuLiを用いたクロスカップリング反応を鍵反応として、16位、18位、20位の不斉炭素を含むC-15〜C-26フラグメントの可能な8個の異性体のうちひとつのジアステレオマーを合成した。2) 8位、9位、11位の不斉炭素を含むアンフィジノリドLのC-1〜C-147ラグメントに関しては、C-1〜C-6フラグメントとC-7〜C-14フラグメントとのWittig反応によるカップリングを鍵反応として、可能な2つの異性体を合成した。アンフィジノリドLとNMRデータを比較することにより、8位、9位、11位の相対立体配置は、8R^*、9R^*、11R^*であると推定した。3) アンフィジノリドBのC-1〜C-13セグメントの合成研究において、1,4-ブタンジオールを出発物質として、4工程でC-3〜C-7セグメントを合成した。一方、(2S,4S)-2,4-ペンタンジオールを出発物質として、Sharplessの不斉エポキシ化反応を用い、13工程でC-8〜C-13セグメントを合成した。C-3〜C-7セグメントとC-8〜C-13セグメントをカップリングし、5工程でC-1〜C-13セグメントを合成した。

在本研究中，我们合成了 amphidinolide L 的氧化裂解片段的立体异构体，这是一种从甲藻 Amphidnium sp. 中分离出来的新型 27 元环大环内酯，它具有杀细胞活性。 C-1至C-13片段的合成。 1）在以往的研究中，amphidinolide L的4个不对称碳（21R、22S、23R、25R）的绝对构型已经确定，但其余6个不对称碳的绝对构型尚未确定。为了阐明amphidinolide L的整体构型，我们使用(R)-3-羟基异丁酸甲酯作为起始原料，并使用t-BuLi作为第16位的关键反应进行交叉偶联反应，得到一个非对映体。合成了在 18 和 20 位含有不对称碳原子的 C-15 至 C-26 片段的八种可能异构体。 2)关于8、9、11位含有不对称碳的两栖内酯L的C-1至C-147片段，C-1至C-6片段和C-7至C-14片段是两种可能的异构体使用Wittig偶联作为关键反应合成了这些化合物。通过比较amphidinolide L和NMR数据，估计8、9和11位的相对构型为8R^*、9R^*和11R^*。 3)在氨吡啶内酯B的C-1至C-13片段的合成研究中，以1,4-丁二醇为起始原料，分四步合成C-3至C-7片段。另一方面，以(2S,4S)-2,4-戊二醇为起始原料，利用Sharpless的不对称环氧化反应，分13步合成C-8至C-13链段。将C-3至C-7链段和C-8至C-13链段偶联，以5步合成C-1至C-13链段。