抗腫瘍性マクロリド・アンフィジノリドBの合成研究

抗肿瘤大环内酯类氨吡啶内酯B的合成研究

基本信息

批准号：
11771372
负责人：
津田正史
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、渦鞭毛藻Amphidinium sp.より単離した殺細胞活性を示す新規26員環マクロリド・アンフィジノリドBの全合成研究の一環として、C-1〜C-13セグメントおよびC-14〜C-26セグメントの合成研究を行った。1)アンフィジノリドBのC-1〜C-13セグメントの合成研究において、1,4-ブタンジオールを出発物質として、4工程でC-3〜C-7セグメントを合成した。一方、(2S,4S)-2,4-ペンタンジオールを出発物質として、Sharplessの不斉エポキシ化反応を用い、13工程でC-8〜C-13セグメントを合成した。C-3〜C-7セグメントとC-8〜C-13セグメントをカップリングし、8工程でC-1〜C-13セグメントを合成した。2)C-14〜C-26セグメントの合成研究は、3-メチルブト-3-エン-1-オールより不斉ジオール化反応を鍵反応として10工程でC-14〜C-18セグメントに相当するアルデヒドを合成した。一方、(2S,4S)-2,4-ペンタンジオールを出発物質として、Sharplessの不斉ジオール化反応を用い、10工程でC-19〜C-26セグメントを合成した。C-14〜C-18セグメントとC-19〜C-26セグメントをカリウムへキサメチルジシラジドを用いたアルドール反応を行い、さらに3工程を経てC-14〜C-26セグメントを合成した。3)C-1〜C-13セグメントの1位カルボン酸と、C-14〜C-26セグメントの26位水酸基をKeck法を用いてエステル化を行い、Stilleカップリング前駆体へと導いた。4)アンフィジノリドBの細胞毒性に関する構造活性相関の一環として、類縁マクロリドであるアンフィジノリドG、Hおよび類縁体5種を単離するとともに、アンフィジノリドHから化学誘導反応により6種の化合物を調製した。アンフィジノリドBの強力な細胞毒性の発現には、アリルエポキシド基の存在が重要であることが示唆された。

本研究作为amphidinolide B全合成研究的一部分，对从甲藻Amphidinium sp.中分离得到的新型26元环大环内酯C-26片段进行了合成研究。 1)在氨吡啶内酯B的C-1至C-13片段的合成研究中，以1,4-丁二醇为起始原料，分四步合成C-3至C-7片段。另一方面，以(2S,4S)-2,4-戊二醇为起始原料，利用Sharpless的不对称环氧化反应，分13步合成C-8至C-13链段。将C-3至C-7片段和C-8至C-13片段偶联，以8步合成C-1至C-13片段。 2）以3-甲基丁-3-烯-1-醇的不对称二醇化反应为关键反应，分10步合成C-14至C-26链段对应的C-14至C-18链段。另一方面，使用(2S,4S)-2,4-戊二醇作为起始原料，利用Sharpless的不对称二醇化反应，分10步合成C-19至C-26链段。使用六甲基二硅氮化钾使C-14至C-18链段和C-19至C-26链段进行羟醛反应，并通过另外三个步骤合成C-14至C-26链段。 3)使用Keck法将C-1至C-13链段的1位羧酸和C-14至C-26链段的26位羟基进行酯化，得到Stille偶联前体。 4)作为有关amphidinolide B细胞毒性的构效关系的一部分，我们分离了相关的大环内酯amphidinolide G和H以及5个类似物，并且还通过化学诱导反应从amphidinolide H中分离出了6种化合物。表明烯丙基环氧基团的存在对于amphidinolide B的强细胞毒性的表达很重要。