Tollファミリー分子による細菌リポ多糖認識機構解明とそのがん免疫療法への応用

Toll家族分子阐明细菌脂多糖识别机制及其在癌症免疫治疗中的应用

基本信息

批准号：
12213108
负责人：
三宅健介
金额：
$ 2.69万
依托单位：
佐賀医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213108/
关键词：
RP105 MD-1 MD-2 Toll-like receptor LPS

项目摘要

グラム陰性菌の膜成分であるリポ多糖(LPS)は病原体由来糖脂質の中でもっとも強力に免疫機構を活性化する。LPSを免疫機構が認識するメカニズムについて我々は解析を進めている。これまで、LPSはToll-like Receptor 4(TLR4)と我々が発見したTLR4会合分子MD-2による複合体TLR4/MD-2によって認識されることを我々は報告している。本年はTLR4/MD-2のプロトタイプであり、我々が発見したRP105/MD-1複合体のLPS認識における役割をノックアウトマウスを作成し、解析することで検討した。RP105ノックアウトマウスにおけるB細胞の産生、分化には異常は認められなかった。B細胞レセプターやCD40を介するシグナルによる活性化にも異常は認められなかったが、LPS刺激による増殖反応と抗体産生反応において低応答性を示した。低応答性のメカニズムを、細胞株を用いて検討したところ、TLR4/MD-2とRP105/MD-1が機能的に協力していることが明らかになった。この結果はLPS認識が複数のTLRおよびその類似分子によって制御されている可能性を初めて示したものである。TLR2によるグラム陽性菌の認識においても、TLR2/TLR1、TLR2/TLR6という複合体を形成することの重要性が報告がされている。今後はさらにTLR4/MD-2とRP105/MD-1が物理的に会合しているのかどうかという点と、これらの複合体がLPSをどのようにして認識しているのか、LPS認識機構を分子レベルで明らかにしてゆく予定である。

脂多糖 (LPS) 是革兰氏阴性细菌的膜成分，在病原体来源的糖脂中最能强烈地激活免疫系统。我们目前正在分析免疫系统识别LPS的机制。我们之前报道过LPS被TLR4/MD-2复合物识别，该复合物由Toll样受体4（TLR4）和我们发现的TLR4相关分子MD-2组成。今年，我们通过创建和分析基因敲除小鼠，研究了我们发现的 RP105/MD-1 复合物（TLR4/MD-2 的原型）在 LPS 识别中的作用。在 RP105 敲除小鼠中，未观察到 B 细胞生成或分化异常。 B细胞受体或CD40介导的信号激活没有观察到异常，但LPS刺激后的增殖反应和抗体产生反应的反应性较低。当使用细胞系研究低反应机制时，发现 TLR4/MD-2 和 RP105/MD-1 在功能上协同作用。这一结果首次表明LPS识别可能受到多个TLR及其相似分子的调控。还报道了形成TLR2/TLR1和TLR2/TLR6复合物在TLR2识别革兰氏阳性菌中的重要性。未来，我们将进一步研究TLR4/MD-2和RP105/MD-1是否存在物理关联，这些复合物如何识别LPS，以及对LPS识别机制的分子理解，我们计划阐明这一水平。