自然免疫におけるDNA応答とRNA応答の間のバランス制御機構の解明

阐明先天免疫中DNA和RNA反应之间的平衡控制机制

基本信息

批准号：
21659118
负责人：
三宅健介
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659118/
关键词：
自然免疫 Toll様受容体病原体センサー Toll-like receptor 病原体

项目摘要

研究計画にのっとり、計画を進め、以下の進展があった。1. Unc93B1に会合する分子の機能的解析:Unc93B1に会合する分子の同定を、質量分析を用いて進めた。TLR7の刺激前後で会合する分子を比較検討した。これらの解析で、教務部会と判断された分子については、ノックダウンして、TLR7の応答性を調べた。その結果、TLR7の応答が高くなるや低くなるものがあり、それらの分子については、ノックアウトマウスの入手、あるいは手に入らない場合には、独自にノックアウトマウスの作成を進めた。現在キメラマウスにまで、作成済みのものもある。2. Unc93B1によるTLR7、TLR9バランス制御を破綻させて、TLR7側にシフトさせたノックインマウスの作成を進めた。ノックインマウスはメンデルの法則に従って生まれてくることが分かった。このマウスにおいて、全身性の炎症が誘導され、半数以上が1年以内に死んでしまうことが分かった。その炎症病態の解析を進めるために、TLR7、TLR9のノックアウトマウスとの掛け合わせを進めた。その結果、TLR7が欠損すると、病態がほぼ消失した。一方、TLR9と掛け合わせても、病態に変化は認められなかった。この結果から、TLR7側にバランスがシフトし、TLR7が過剰活性化されたことが、全身性炎症の原因であることが明らかとなった。今後、獲得免疫の関与を調べるために、T細胞欠損マウス、B細胞欠損マウスなどとの掛け合わせを進めてゆく。

按照研究计划，项目不断推进，取得了以下进展。 1.与Unc93B1相关的分子的功能分析：我们继续使用质谱法鉴定与Unc93B1相关的分子。我们比较了刺激前后与 TLR7 相关的分子。在这些分析中确定为学术事务小组委员会的分子被敲除，并检查了 TLR7 的响应性。结果，一些 TLR7 反应较高，有些反应较低，因此对于这些分子，我们获得了基因敲除小鼠，或者如果没有，我们就创建了自己的基因敲除小鼠。甚至已经创造出了嵌合小鼠。 2.我们创建了敲入小鼠，其中TLR7和TLR9之间的平衡被Unc93B1破坏并转向TLR7。事实证明，基因敲入小鼠是根据孟德尔定律诞生的。他们发现这些小鼠体内出现了全身炎症，超过一半的小鼠在一年内死亡。为了进一步分析炎症病理学，我们与 TLR7 和 TLR9 敲除小鼠进行杂交。结果，当TLR7被删除时，病理几乎消失了。另一方面，即使与TLR9相乘，病理状况也没有观察到变化。这些结果表明，TLR7 平衡的转变和 TLR7 的过度激活是全身炎症的原因。未来，我们将与T细胞缺陷小鼠、B细胞缺陷小鼠等进行杂交，以研究获得性免疫的参与。

项目成果

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专利数量（0）

Roles for Unc93 homolog B1-dependent TLR7/TLR9 balance in vivo

Unc93 同源物 B1 依赖性 TLR7/TLR9 体内平衡的作用

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Fukui;et al.
通讯作者：
et al.

Unc93 homolog B1はTLR7とTLR9の応答性を相反的に制御する

Unc93 同源物 B1 相互调节 TLR7 和 TLR9 反应性

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
福井竜太郎;松本文;塚本裕美子;斎藤伸一郎;三宅健介
通讯作者：
三宅健介

Unc93 homolog B1 regulates the balance of toll-like receptor 7 and toll-like receptor 9 responses reciprocally in dendritic cells

Unc93 同源物 B1 调节树突状细胞中 Toll 样受体 7 和 Toll 样受体 9 相互作用的平衡

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Fukui R;Saitoh S-I;Matsumoto F;Kozuka-Hara H;Oyama M;Tabeto K;Beutler B;Miyake K
通讯作者：
Miyake K

Bortezomib suppresses function and survival of plasmacytoid dendritic cells by targeting intracellular trafficking of Toll-like receptors and endoplasmic reticulum homeoatasis.

Bortezomib 通过靶向 Toll 样受体的细胞内运输和内质网稳态来抑制浆细胞样树突状细胞的功能和存活。

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
BLOOD
影响因子：
20.3
作者：
Hirai M;Kadowaki N;Kitawaki T;Fujita H;Takaori-Kondo A;Fukui R;Miyake K;Maeda T;Kamihira S;Miyachi Y;Uchiyama T.
通讯作者：
Uchiyama T.